[發明專利]布雷菲德菌素A酯類衍生物及其制備與應用

有效

• 申請號: 201210426089.9
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103788053A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 朱勍;何秉踴;鄭裕國;王亞軍
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00;C07D409/12;C07D409/14;C07D495/04;C07D405/14;A61K31/365;A61K31/4427;A61K31/4188;A61K31/625;A61K31/381;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

（一）技術領域

本發明涉及一類具有抗腫瘤活性的布雷菲德菌素A酯類衍生物及其制備與應用。

（二）背景技術

布雷菲德菌素A（（+）Brefeldin?A?BFA）是一種天然的大環內酯類抗生素，是Ascomycetes的二級代謝產物，又稱斜臥菌素或殼二孢。1958年Singleton等人首次從Penicillium?decumbens發酵液中分離得到。1971年，BFA的完全構型由X射線晶體結構分析得到確定。布雷菲德菌素A分子式C₁₆H₂₄O₄，分子量280Da，分子結構含有5個手性中心，2個雙鍵，1個五元碳環和1個13元大環內酯，結構如下所示：

布雷菲德菌素A具有多種生物活性，包括抗真菌、抗病毒、抗線蟲、抗有絲分裂，并且發現它對多種癌細胞具有高活性抑制作用（GI50=0.04μM）。目前，布雷菲德菌素A作為一種重要的分子工具廣泛應用于哺乳動物信號傳導途徑的研究。由于其生物功能的多樣性和高效的抗癌生物活性，美國腫瘤研究院（NCI）將BFA作為抗腫瘤藥物的重點研究，作為新型抗癌候選藥物。但是，布雷菲德菌素A因其自身的藥代動力學性質（生物利用度低、水溶性差、血漿半衰期短等）不理想，無法作為抗腫瘤治療試劑應用于臨床。為了克服這些缺陷，對BFA的結構修飾及衍生物研究逐漸受到重視，希望能尋找到既保持BFA高活性抗腫瘤作用又適合作為藥物用于臨床的化合物。

（三）發明內容

本發明的目的在于提供一類具有明顯抗腫瘤活性的布雷菲德菌素A酯類化合物，對食管癌細胞有效抑制，GI50值高達0.35uM，以及一種簡便的布雷菲德菌素A酯類衍生物的制備方法。

本發明采用的技術方案是：

一種布雷菲德菌素A酯類衍生物，其結構如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中：

R₁為-H或；

R₂為C1~C10烷基（優選為甲基或金剛烷基）、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、、或，所述取代苯基的取代基為羥基或鹵素（優選為F）。

R₁為時，式（Ⅰ）中出現的2個R₂為完全相同的取代基。

所述布雷菲德菌素A酯類衍生物優選為下列之一：

本發明還涉及所述布雷菲德菌素A酯類衍生物的制備方法，所述方法包括：將式（Ⅱ）所示的布雷菲德菌A溶于有機溶劑中，在惰性氣體的保護下，加入式（Ⅲ）所示羧酸和催化劑，在25℃~100℃下攪拌反應8h~32?h，反應結束后，反應液經分離純化得到式（Ⅰ）所示布雷菲德菌素A酯類衍生物；

式（Ⅲ）中，

R₂為C1~C10烷基、C3~C10烯基、C3~C10炔基、苯基、萘基、取代苯基、噻吩基、吡啶基、或，所述取代苯基的取代基為羥基或鹵素；

所述有機溶劑為下列之一：N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、對-二氯苯、苯、甲苯、正己烷、環己烷、石油醚、正戊烷、二甲苯、丙酮；

所述催化劑為下列之一：DCC/DMAP、EDC/DMAP、四氯化鈦、二氯亞砜、對甲基苯磺酸、十氧化四磷。

涉及的反應式如下：

由于羥基酯化的程度不同，因此反應產物為兩種結構，具體制備時可根據需要分離純化其中的一種或兩種產物。具體分離純化步驟為：反應液加入適量二氯甲烷稀釋，經水洗（2×10ml），飽和氯化鈉溶液洗滌（2×10ml），合并的水相用乙酸乙酯萃取（1×30ml），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗產物，粗產物經薄層層析分離獲得需要的產物。

優選的，所述催化劑為EDC/DMAP，所述布雷菲德菌A、式（Ⅲ）所示羧酸、EDC、DMAP物質的量之比為1:2.0~2.3:?3:0.5。

有機溶劑優選為二氯甲烷，用量為50~200mL/g布雷菲德菌A。

所述反應優選在30~50℃下進行，反應時間20~25h。

本發明還涉及所述的布雷菲德菌素A酯類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。