[發(fā)明專利]一種頭孢他啶晶體化合物、其制備方法及其無(wú)菌混合粉形式的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210426022.5
• 申請(qǐng)日: 2012-10-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102924483A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘正明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南合瑞制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/46
• 分類號(hào): C07D501/46;C07D501/12;A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種頭孢他啶晶體化合物、其制備方法及其無(wú)菌混合粉形式的藥物組合物。

背景技術(shù)

頭孢他啶，化學(xué)名為(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羥基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓內(nèi)鹽五水合物，為臨床上應(yīng)用較廣泛的頭孢菌素，其結(jié)構(gòu)式為：

為了確保人體用藥安全，國(guó)家藥典規(guī)定，對(duì)于頭孢他啶抗生素，要求頭孢他啶五水合物的含量不低于95％，聚合物的含量不高于0.3％，其色澤不高于6號(hào)色。頭孢他啶抗生素在存放過(guò)程中，特別是遭受高溫(＞50℃)的情況下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，生成頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過(guò)期的頭孢他啶抗生素，由于存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。還有，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢他啶五水合物，頭孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。所以對(duì)于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，有必要進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢他啶五水合物晶體。

GB2063871披露了頭孢他啶五水合物晶體的制備方法，該方法是調(diào)節(jié)頭孢他啶酸鹽或堿鹽水溶液的pH為3.3-4.0，使頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。上述聚合物雜質(zhì)含量較高的頭孢他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，例如，聚合物雜質(zhì)含量高于4％時(shí)，按照GB2063871的方法結(jié)晶純化，聚合物雜質(zhì)往往伴隨著頭孢他啶五水合物晶體一起析出，所以，所得到的頭孢他啶五水合物晶體中聚合物雜質(zhì)的含量依舊很高。

GB2157682公開(kāi)了一種頭孢他啶的回收方法，該方法是采用非功能大孔網(wǎng)狀樹(shù)脂，與pH為2.0-5.5頭孢他啶水溶液解除，從而吸收頭孢他啶，再進(jìn)行洗脫，分離出頭孢他啶或其鹽或其水合物。按照這種方法，最終產(chǎn)物可能為頭孢他啶或其鹽或其水合物，雜質(zhì)聚合物含量降低，產(chǎn)品色澤變淺，但該方法需要使用非功能大孔網(wǎng)狀樹(shù)脂，再進(jìn)行洗脫、分離，工序多，操作繁瑣，成本高。

US4659813公開(kāi)了一種頭孢他啶五水合物晶體的制備方法，該方法是，在約5～15℃的溫度下，pH為約5.5～約6.5的頭孢他啶水溶液，用酸調(diào)節(jié)其pH為約4.0～約4.7，并在結(jié)晶過(guò)程中通過(guò)控制酸的加入，使pH保持在約4.0～約4.7，從而析出頭孢他啶五水合物晶體。雖然這種方法對(duì)提高產(chǎn)品純度，降低聚合物含量有一定幫助，但對(duì)于聚合物含量很高、色澤很差的頭孢他啶制劑，按照此方法，仍得不到高品質(zhì)的頭孢他啶五水合物晶體。同時(shí)，此方法先將物料溶于pH較高的體系中，致使頭孢他啶有所降解，這樣回收率降低。

CN1775784A公開(kāi)了一種頭孢他啶的純化方法，更具體地說(shuō)，涉及由不純的、含聚合物雜質(zhì)高的頭孢他啶通過(guò)結(jié)晶制備高品質(zhì)的頭孢他啶五水合物的方法。不純的、聚合物含量高的頭孢他啶五水合物、頭孢他啶鹽酸鹽、頭孢他啶氨溴索鹽或過(guò)期的或從市面上回收來(lái)的頭孢他啶制劑，配制成頭孢他啶水溶液，然后用堿或酸調(diào)節(jié)頭孢他啶水溶液的pH為1.5-2.5，此時(shí)雜質(zhì)、頭孢他啶聚合物伴隨少量的頭孢他啶一起析出，過(guò)濾除去這些析出物，所得到的濾液用堿調(diào)節(jié)pH為3.5-4.8，頭孢他啶五水合物晶體結(jié)晶析出。該方法操作簡(jiǎn)便，成本低，安全性好，收率高，所得到的頭孢他啶五水合物晶體純度高，聚合物含量低，達(dá)到藥典規(guī)定要求。

CN101607966A公開(kāi)了一種頭孢他啶五水合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行：步驟一、在一溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭脫色，過(guò)濾，濾液待用；步驟二、向另一個(gè)溶解罐中注入注射用水，加入頭孢他啶鹽酸鹽，溶解后，投入活性炭，脫色，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐；不會(huì)走三，向第二步中的結(jié)晶罐中滴加堿溶液，調(diào)節(jié)pH到4.0-6.0，再滴加第一步中的濾液使pH值回調(diào)至3.6，保持溫度0-10℃，攪拌，結(jié)晶；步驟四、養(yǎng)晶3-4小時(shí)后過(guò)濾，濾餅用冷水和丙酮分別洗滌，真空干燥2-3小時(shí)，得到頭孢他啶五水合物晶體。其優(yōu)點(diǎn)是：節(jié)約資金、簡(jiǎn)化工藝、減少?gòu)U氣廢水排放；操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；純度高、收率高。

上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度問(wèn)題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，由于頭孢他啶在存放過(guò)程中，特別是在高溫(＞50℃)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大。