[發明專利]一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 201210425873.8
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102924389A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 白金泉;董陽陽;佘遠斌;吳翠敏
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張燕慧

技術領域

本發明涉及一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，屬于藥品中間體的制備技術領域。

背景技術

5-甲基吡嗪-2-羧酸是一種含氮雜環化合物其具有良好的生物活性是一種重要的醫藥中間體，主要用于合成第二代磺脲類降血糖藥格列吡嗪和新一代長效降血脂藥阿昔莫司。目前5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法根據化學反應類型的不同分為三類：微生物合成法、電化學氧化法、化學合成法。

中國專利CN?101863845A（公開日：2010年10月20日）公開了一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法。該方法是以2,5-二甲基吡嗪為原料，醋酸鈷和醋酸錳為催化劑，溴化鉀為助催化劑，其中醋酸鈷的用量為所投入2,5-二甲基吡嗪總質量的4%~15%，醋酸錳的用量為所投入2,5-二甲基吡嗪總質量的2%~10%，溴化鉀的用量為所投入2,5-二甲基吡嗪總質量的1%~5%，在乙酸溶劑中進行氧化反應，氧化反應溫度為90～110℃，將氧化反應結束后獲得的反應液冷卻、結晶、過濾、烘干，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸。

該方法存在的問題：

（1）反應以金屬鈷和錳的醋酸鹽為催化劑，催化劑用量較大（0.5mol原料需加入2100ppm醋酸鈷，1050ppm醋酸錳，525ppm溴化鉀），且鈷鹽有毒，難以從溶劑中除去，容易造成環境污染；

（2）反應需要在溴化鉀助催化劑下才能夠進行，溴化鉀對反應容器具有強烈的腐蝕作用；

（3）反應需要在乙酸溶劑中進行，對反應容器造成了嚴重的腐蝕，增加了反應結束后分離純化產物的難度，增加了操作的危險性；

目前采用金屬卟啉催化氧氣氧化2,5-二甲基吡嗪制備5-甲基吡嗪-2-羧酸的方法尚未見文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術中存在的缺陷，提供一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法。該方法催化劑用量極少，不用分離、回收，可以自然降解，不需添加助催化劑，無需在酸性溶劑中進行反應。

本發明所提供的一種5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備方法，其步驟為：以2,5-二甲基吡嗪為原料，以甲醇或者乙醇為溶劑，選用1~150ppm具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）結構的單核金屬卟啉為催化劑，在濃度為0.5~5.0mol/L氫氧化鈉溶液中，通入0.5~2.5MPa氧氣，于60~120℃下反應4~12小時，得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，

其中，中心金屬離子M₁或M₂為鐵、鈷、錳、銅或鋅，配位基X為鹵素，取代基R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₂₁、R₂₂或R₂₃為氫、鹵素、硝基、羥基、C_1~3烷氧基、C_1~3烷基或羧基。

在上述方法中，中心金屬離子M₁或M₂優選鈷、鐵或錳。

在上述方法中，R₁₁、R₁₂或R₁₃優選硝基、氯或氫。

在上述方法中，配位基X優選氯。

在上述方法中，催化劑用量優選50~100ppm。

在上述方法中，氫氧化鈉濃度優選2.0~4.0mol/L。

在上述方法中，氧氣壓力優選1.0~2.0MPa。

在上述方法中，反應溫度優選80~110℃。

在上述方法中，反應時間優選8~10小時。

在上述方法中，反應溶劑優選乙醇。

本發明方法與現有方法相比具有以下有益效果：

（1）本發明方法采用金屬卟啉作催化劑，催化劑用量小（50～100ppm），且反應后金屬卟啉自動降解，不需要分離回收；

（2）本發明方法不需要溴化鉀作助催化劑，不會對反應容器造成強烈的腐蝕，不需要特殊的反應容器，降低了設備成本。

（3）本發明方法采用乙醇的堿溶液，降低了酸性溶劑對反應容器的腐蝕程度，提高了反應的安全性。

具體實施方式

實施例1