[發(fā)明專利]胰高血糖素樣肽-2 類似物及其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210425221.4 | 申請日： | 2009-03-05 |
| 公開（公告）號： | CN102942626A | 公開（公告）日： | 2013-02-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王亞里;孫長安;王瑞軍;姜濤 | 申請（專利權(quán)）人： | 連云港恒邦醫(yī)藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07K14/605 | 分類號： | C07K14/605;C07K1/20;C07K1/04;A61K38/26;A61P1/04 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉;韓文華 |
| 地址： | 222047 江蘇省*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 血糖 素樣肽 類似物 及其 制備 方法 用途 | ||
本申請是申請?zhí)枮?00910126363.9，申請日為2009年3月5日，發(fā)明名稱為“胰高血糖素樣肽-2類似物及其制備方法和用途”的中國專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-2（Glucagon?Like?Peptide-2,GLP-2）類似物及其在制備用于預(yù)防和/或治療胃腸粘膜損傷相關(guān)病癥以及減輕化學(xué)療法和放射療法的胃腸道副作用的藥物中的用途。
背景技術(shù)
GLP-2屬于胰高血糖素原衍生肽類（proglucagon-derived?peptide,PGDP）,是胰高血糖素原（proglucagon,PG）被激素原轉(zhuǎn)化酶（prohormone?convertase,PC）降解的產(chǎn)物之一,是由33個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量3900道爾頓，其氨基酸序列在哺乳動物中具有高度保守性[Drucker?DJ.Glucagon-like?peptide?2.J?Clin?Endocrinol?Metab,2001,86:1758-1774]。GLP-2由腸道L內(nèi)分泌細胞合成和釋放，并受攝食、神經(jīng)和內(nèi)分泌等因素調(diào)節(jié)，以進食含碳水化合物和脂肪的食物對L內(nèi)分泌細胞的分泌活動的刺激最為重要[Rocca?AS.LaGreca?J,Kalitsky?J,Brubaker?PL.Monounsaturated?fatty?acid?diets?improve?glycemic?tolerance?through?increased?secretion?of?glucagon-like?peptide-1.Endocrinology，2001,142:1148-55]。正常成人餐后15分鐘內(nèi)和1小時后兩個時期，血循環(huán)中GLP-2的濃度升高最顯著。GLP-2在腸粘膜組織及血液循環(huán)中存在的主要形式是完整的GLP-2，即GLP-2（1-33）。GLP-2（1-33）在人體血循環(huán)中的生物半衰期約7分鐘，其代謝主要通過腎臟排泄和腸道刷狀緣上的二酰肽肽酶4（dipeptidyl?peptidase-4,DPP-4）水解其氨基末端前兩個殘基，形成無活性的GLP-2（2-33）。飼喂缺少DDP-4作用位點的GLP-2類似物的大鼠，其腸上皮生長情況明顯好于飼喂天然GLP-2的大鼠。雙側(cè)腎臟切除的大鼠血中GLP-2的清除率明顯低于未切除腎臟大鼠。然而，GLP-2（2-33）最近被證實是GLP-2受體（GLP-2R）的競爭性拮抗劑，能抑制GLP-2（1-33）和營養(yǎng)誘導(dǎo)的腸粘膜生長[Shin?ED,Estall?JL,Izzo?A,Drucker?DJ,Brubaker?PL.Mucosal?adaptation?to?enteral?nutrients?is?dependent?on?the?physiologic?actions?of?glucagons-like?peptide-2in?mice.Gastroenterology，2005,128:1340-53]。以上說明GLP-2的生物學(xué)活性受DDP-4水解，其降解產(chǎn)物拮抗和腎臟清除三者的調(diào)節(jié)。
GLP-2對腸道的作用包括：特異性地刺激腸粘膜的生長，增強腸粘膜損傷后的再生；抑制腸粘膜上皮細胞和隱窩細胞的凋亡；增強腸上皮細胞基底側(cè)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2（glucose?transporter-2,GLUT2）的表達和對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，促進腸消化和吸收功能；抑制胃腸動力和胃酸分泌；增強腸粘膜屏障功能；增加腸道血供。GLP-2對腸粘膜的作用基本上與年齡和性別無關(guān)，并且靜注、肌注、皮下注射或腹腔注射都有明顯效果[Burrin?DG，Petersen?Y，Stoll?B,et?al.Glucagon-like?peptide?2:a?nutrient-responsive?gut?growth?factor.J?Nutr,2001,131:709-712]。
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