[發明專利]3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制備方法

有效

• 申請號: 201210424551.1
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102875440A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 吳生文
• 申請（專利權）人: 江西隆萊生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，具體涉及一種3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制備方法。

背景技術

鹽酸維拉佐酮（Vilazodone?hydrochloride），化學名稱為5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽，是由Clinical?Data公司開發的抗抑郁新藥。2011年1月，經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用于治療成年人抑郁癥。其化學結構式如下：

鹽酸維拉佐酮

（A）

鹽酸維拉佐酮為具有5-HT_1A受體部分激動和5-HT再攝取抑制雙重作用的新型抗抑郁藥，與臨床現有抗抑郁藥比較，具有起效快，對患者沒有性功能障礙副作用等特點。

專利WO2000035872公開了關鍵中間體3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚IV的制備方法及其在制備鹽酸維拉佐酮中的應用。其合成路線如下：

其中，化合物IV為制備鹽酸維拉佐酮的重要中間體，目前，國內外已知的合成方法有以下幾種：

專利US6509475B1公開了以化合物I為原料，在異丁基氯化鋁催化下，進行傅克?；磻?，制得化合物III；然后在異丁基氯化鋁存在下，采用硼氫化鈉選擇性還原酮羰基為亞甲基，制備化合物IV的方法。

該合成路線中的傅克酰基化反應和還原反應步驟，均采用了少用的路易斯酸異丁基氯化鋁為催化劑。該試劑難于購買和制備，價格昂貴，而且其化學性質不穩定，空氣中極易燃，需采用管道式輸送，對反應設備要求高。鑒于異丁基氯化鋁的制備、存儲和運輸成本昂貴，該方法不適合用于鹽酸維拉佐酮的大量產業化生產。

文獻Journal?of?Medicinal?Chemistry,2004,47(19)，4684-4692中也報道了與上述相同的制備方法。

Adam?Shutes等人報道了在三氯化鋁催化下，進行傅克酰基化反應制備中間體3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚III的方法（Med.Chem.Lett.2010,1,199-203）。

該方法以化合物I為原料，在三氯化鋁的催化下，與化合物II進行傅克?；磻?，制備化合物III，粗產品收率63%。再以二氫雙（二甲氧基乙氧基）鋁酸鈉為還原劑，還原化合物Ⅲ得到化合物IV。按上述操作條件，主要存在兩方面的缺陷：在三氯化鋁的催化下產生不溶和難以攪拌的固體，分離純化困難；生成相當數量的副產物。專利WO2000035872中亦描述采用三氯化鋁催化時，同樣存在上述缺陷。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制備方法中，成本較高，后處理操作繁瑣，不適宜放大生產等缺陷，而提供了一種3-（4-氯代丁基）-5-氰基吲哚的制備方法。本發明的制備方法操作安全，對設備要求低，成本低，后處理步驟簡單，產品收率高，純度好，適合產業化。

本發明提供了一種如式IV所示的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的制備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，在路易斯酸催化下，將化合物Ⅲ與硼氫化物還原劑進行如下所示的羰基還原反應，即可；

其中，所述的路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鎂、氯化鋅和氯化鐵中的一種或多種；所述的硼氫化物還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰和硼烷中的一種或多種。

本發明中，所述的溶劑是指本領域中常規的不影響該反應進行的溶劑，較佳的為醚類溶劑，如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚中的一種或多種，進一步優選四氫呋喃。

本發明中，所述的化合物Ⅲ與溶劑的重量比為本領域中溶劑用量的常規比例，本發明中化合物Ⅲ與溶劑的重量比較佳的為1:3～1:15，進一步優選1:6～1:8。

本發明中，所述的路易斯酸優選三氯化鋁。

本發明中，所述的硼氫化物還原劑優選硼氫化鈉。

本發明中，所述的化合物Ⅲ與路易斯酸的摩爾比較佳的為1:1.5～1:2.5，進一步優選1:1.6～1:2.0。

本發明中，所述的化合物Ⅲ與硼氫化物還原劑的摩爾比較佳的為1:1～1:4，進一步優選1:2.5～1:3。

本發明中，所述的羰基還原反應的反應溫度，是指本領域中能夠發生該類羰基還原反應的常規溫度，本發明的反應溫度特別優選-15～10℃，進一步優選-5～5℃。