[發明專利](4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇的純化方法

有效

• 申請號: 201210424505.1
• 申請日: 2012-10-31
• 公開（公告）號: CN102911133A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 張奎;林濤;周慧
• 申請（專利權）人: 紹興民生醫藥有限公司
• 主分類號: C07D263/14
• 分類號: C07D263/14
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 王桂名

技術領域

本發明涉及一種氟苯尼考中間體的純化方法，尤其是涉及(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇的純化方法。

背景技術

氟苯尼考具有廣譜抗菌活性，可用于治療動物的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和立克次體等引起的感染，且對甲砜霉素、氯霉素的耐藥性細菌具有較強抑制作用，在體內殘留較低，現已被廣泛使用。其主要生產工藝流程如下：

在氟苯尼考的生產過程中，環合反應過程中會因為二氯乙腈與D-蘇式-1-對甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（ADS）成環時縮合位置不同，除了生成目標中間體(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑惡唑甲醇（環合物）外，還會生成(αR,4R)-2-二氯甲基4,5-二氫-α-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇等雜質，這些雜質會直接影響最終產品氟苯尼考的雜質情況，環合物中的雜質通過進一步氟化、水解，由此衍生的某些雜質很難通過如重結晶等精制工藝從氟苯尼考中有效去除，使產品質量難以達到歐美等國的要求。

現有的環合物工業生產過程中，其純化過程一般采用下述步驟：用大倍量的甲醇將環合物粗品加熱溶解，經活性炭脫色后熱濾，再將濾液濃縮，之后將料液裝桶，置于冷庫中靜置，冷凍結晶。其缺點在于：（1）過量的甲醇加入后再蒸出，不僅增加了原料成本，而且增加了能耗；（2）由于濃縮后體系中的液體量相對很少，物料結晶后體系趨于固化，出料尤為困難；（3）為了物料不至于在反應釜中固化而采用裝桶靜置冷凍結晶，操作復雜，生產周期長。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種適合于工業化生產、操作簡便且能有效降低氟苯尼考中間體(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇中雜質含量的純化方法。

一種(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇的純化方法，所述純化過程包括的步驟為：首先，向(4R,5R)-2-二氯甲基-4,5-二氫-5-(4-甲砜基苯基)-4-惡唑甲醇粗濕品中加入一定量的烷基醇及有機胺，加熱溶解后，于45～75℃溫度攪拌下，緩慢加水析晶，然后降溫至0～20℃攪拌1～3小時，過濾，干燥得純化后產品；

其中，所述粗濕品與烷基醇、有機胺、水的重量體積比為：粗濕品：烷基醇：有機胺：水=1：0.6～3：0.002～0.02：1.5～10，粗濕品的計量單位按重量克計，烷基醇、有機胺及水的計量單位按體積毫升計；

所述烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇及其異構體中的一種或二種以上的任意組合；

所述有機胺的結構式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

式（Ⅰ）中，R₁為H或C₁～C₄烷基；R₂為H或C₁～C₄烷基；R₃為H或C₁～C₄烷基。

優選地，所述粗濕品與烷基醇、有機胺、水的重量體積比為：粗濕品：烷基醇：有機胺：水=1：0.65～1：0.004～0.01：3～6。

優選地，所述粗濕品與烷基醇、有機胺、水的重量體積比為：粗濕品：烷基醇：有機胺：水=1：0.8：0.006：5。

優選地，所述加水時的溫度為55～65℃。

優選地，所述有機胺為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺及其異構體中的任一種。

優選地，所述烷基醇為乙醇，所述有機胺為異丁胺，所述粗濕品與乙醇、異丁胺、水的重量體積比為：1：0.65～1：0.004～0.01：3～6。

優選地，所述烷基醇為甲醇及叔丁醇的組合，所述有機胺為二乙胺，所述粗濕品與烷基醇、二乙胺、水的重量體積比為：1：0.65～1：0.004～0.01：3～6。

優選地，所述烷基醇為乙醇及異丙醇的組合，所述有機胺為三乙胺，所述粗濕品與烷基醇、三乙胺、水的重量體積比為：1：0.65～1：0.004～0.01：3～6。