[發(fā)明專利]抗腫瘤二價(jià)鉑配合物以及該配合物和其配體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210422936.4
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN102924528A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 茍少華
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;C07C62/24;C07C51/41
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.??一種抗腫瘤二價(jià)鉑配合物，其特征是，3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根為鉑配合物的離去基團(tuán)配體；鉑配合物其一是順-[3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根·二氨合鉑(II)]，簡稱：GSH-5，化學(xué)結(jié)構(gòu)式由式(1)表示：

式(1)；

鉑配合物其二是順-[3-酮-1,1-環(huán)丁二羧酸根·反式-1,2-環(huán)己二胺合鉑(II)]，簡稱：GSH-6，化學(xué)結(jié)構(gòu)式由式(2)表示：

式(2)，

式(2)中，反式1,2-環(huán)己二胺基團(tuán)中標(biāo)有*號的兩個(gè)手性碳原子都為R構(gòu)型或S構(gòu)型。

2.??一種如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤二價(jià)鉑配合物的制備方法，其特征是，對于式(1)和式(2)所示的抗腫瘤二價(jià)鉑配合物，采用下列方法制備；

首先是由四鹵合鉑酸鉀與氨或反式1,2-環(huán)己二胺在水溶液中作用得到順-[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]配合物，然后在避光通氮?dú)鈼l件下，于水溶液中，通過方法A：使用銀離子除去[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]的鹵離子，所得中間體與3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸堿金屬鹽作用得到目標(biāo)產(chǎn)物；或通過方法B：使用3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸銀鹽與[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]作用得到目標(biāo)產(chǎn)物。

3.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤二價(jià)鉑配合物的制備方法，其特征是，所述方法A中涉及的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸堿金屬鹽，通過一當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和兩當(dāng)量的MOH或MHCO₃在水溶液中反應(yīng)得到，或通過等當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和M₂CO₃在水溶液中反應(yīng)得到，其中，M為Na⁺或K⁺。

4.如權(quán)利要求2所述的抗腫瘤二價(jià)鉑配合物的制備方法，其特征是，所述方法B中涉及的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸銀鹽，由一當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和兩當(dāng)量的硝酸銀在水溶液中反應(yīng)制備。

5.一種如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤二價(jià)鉑配合物的配體的制備方法，其特征是，所述3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根為鉑配合物的離去基團(tuán)配體，通過下列反應(yīng)路線A制備：

反應(yīng)路線A

首先丙酮、甲醇和溴反應(yīng)經(jīng)縮合溴化得到Ia，其次Ia與丙二酸二異丙酯在氫化鈉作用下成環(huán)反應(yīng)得到Ib，然后Ib在氫氧化鈉溶液中水解得到Ic，Ic經(jīng)鹽酸酸化得到Id即3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸；配體即3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根通過一當(dāng)量的Id和兩當(dāng)量的MOH或MHCO₃在水溶液中反應(yīng)得到，或通過等當(dāng)量的Id和M₂CO₃在水溶液中反應(yīng)得到；其中M⁺為Na⁺、K⁺。