[發(fā)明專利]抗腫瘤二價鉑配合物以及該配合物和其配體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210422936.4
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN102924528A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 茍少華
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;C07C62/24;C07C51/41
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療癌癥的新型鉑配合物及其制備方法，具體地說涉及含3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根為離去基團(tuán)的抗腫瘤鉑(II)配合物。

背景技術(shù)

自順鉑臨床使用以來，研究者對數(shù)千個鉑配合物進(jìn)行了藥物篩選，特別是近二十年來，對具有新型構(gòu)效關(guān)系的抗腫瘤鉑配合物及其機(jī)理進(jìn)行了大量的研究，但迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)綜合性能超過順鉑的鉑類藥物。目前順鉑、卡鉑和奧沙利鉑等多個抗腫瘤鉑類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，不過，它們在臨床使用過程中也表現(xiàn)出較大的毒性和一定的耐藥性，這些不足在一定程度上限制了這些鉑類藥物的應(yīng)用。在現(xiàn)有鉑藥物中，順鉑無疑具有很強(qiáng)的抗癌活性，但其毒性也是最大的；雖然卡鉑的毒性遠(yuǎn)低于順鉑，但其在許多腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出的抑制能力令人失望。鑒于以上，通過改變或調(diào)節(jié)順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的離去基團(tuán)或載體配體仍就不失為一個有效的途徑來獲得高效、低毒的鉑類藥物。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題：本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤鉑(II)配合物及其和配體的制備方法，

本發(fā)明的配合物的毒性小于順鉑和奧沙利鉑，特別是配合物GSH-5的毒性還小于卡鉑；抗腫瘤活性一般高于卡鉑，尤其是配合物GSH-5，其抗腫瘤活性與順鉑和奧沙利鉑相當(dāng)，還具有水溶性好和一定的克服耐藥性的特點(diǎn)，是一種潛在的有效、低毒的抗腫瘤鉑藥物。

技術(shù)方案：??本發(fā)明的抗腫瘤二價鉑配合物中，3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根為鉑配合物的離去基團(tuán)配體；鉑配合物其一是順-[3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根·二氨合鉑(II)]，簡稱：GSH-5，化學(xué)結(jié)構(gòu)式由式(1)表示：

式(1)；

鉑配合物其二是順-[3-酮-1,1-環(huán)丁二羧酸根·反式-1,2-環(huán)己二胺合鉑(II)]，簡稱：GSH-6，化學(xué)結(jié)構(gòu)式由式(2)表示：

式(2)，

式(2)中，反式1,2-環(huán)己二胺基團(tuán)中標(biāo)有*號的兩個手性碳原子都為R構(gòu)型或S構(gòu)型。

對于式(1)和式(2)所示的抗腫瘤二價鉑配合物，采用下列方法制備；

首先是由四鹵合鉑酸鉀與氨或反式1,2-環(huán)己二胺在水溶液中作用得到順-[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]配合物，然后在避光通氮?dú)鈼l件下，于水溶液中，通過方法A：使用銀離子除去[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]的鹵離子，所得中間體與3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸堿金屬鹽作用得到目標(biāo)產(chǎn)物；或通過方法B：使用3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸銀鹽與[二鹵·二氨(或二胺)合鉑(II)]作用得到目標(biāo)產(chǎn)物。

所述方法A中涉及的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸堿金屬鹽，通過一當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和兩當(dāng)量的MOH或MHCO₃在水溶液中反應(yīng)得到，或通過等當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和M₂CO₃在水溶液中反應(yīng)得到，其中，M為Na⁺或K⁺。

所述方法B中涉及的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸銀鹽，由一當(dāng)量的3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸和兩當(dāng)量的硝酸銀在水溶液中反應(yīng)制備。

抗腫瘤二價鉑配合物的配體的制備方法中，所述3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根為鉑配合物的離去基團(tuán)配體，通過下列反應(yīng)路線A制備：

反應(yīng)路線A

首先丙酮、甲醇和溴反應(yīng)經(jīng)縮合溴化得到Ia，其次Ia與丙二酸二異丙酯在氫化鈉作用下成環(huán)反應(yīng)得到Ib，然后Ib在氫氧化鈉溶液中水解得到Ic，Ic經(jīng)鹽酸酸化得到Id即3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸；配體即3-酮環(huán)丁烷-1,1-二羧酸根通過一當(dāng)量的Id和兩當(dāng)量的MOH或MHCO₃在水溶液中反應(yīng)得到，或通過等當(dāng)量的Id和M₂CO₃在水溶液中反應(yīng)得到；其中M⁺為Na⁺、K⁺。

上述反應(yīng)路線A中，中間體Ia和Ib的制備已有文獻(xiàn)報道，見J.Fluorine?Chem.,2010,131,221和J.Org.Chem.,1988,53,3841。