[發(fā)明專利]氘代二甲基胺小白菊內(nèi)酯,其制備方法和在制備藥物中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210422206.4
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103788103A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳悅;張泉;龍菁;王盼盼;邱傳將
• 申請（專利權(quán)）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學(xué)
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/00;A61P35/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及氘代二甲基胺小白菊內(nèi)酯，其制備方法和在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

腫瘤極大威脅著人類健康，我國現(xiàn)有癌癥患者約200萬人，每年新發(fā)160萬例，這是一個不小的群體，抗腫瘤研究是當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域設(shè)具挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。過去的治療方法側(cè)重于對癌細胞的鏟除和殺傷，目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點，是典型的雙面刃藥物，而且難以根除癌癥，不少癌癥的復(fù)發(fā)比例較高。惡性腫瘤的高復(fù)發(fā)率一直是困擾腫瘤醫(yī)生的難題，越來越多的研究證實腫瘤細胞群體中存在少數(shù)能使群體擴增的腫瘤干細胞。它們通常處于慢周期狀態(tài)，對化療藥物敏感性低，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。因此腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)給腫瘤治療帶來新的靶標，針對腫瘤干細胞的藥物研究為徹底治愈癌癥提供可能。

倍半萜內(nèi)酯類化物小白菊內(nèi)酯(Parthenolide)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風(fēng)濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內(nèi)酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結(jié)腸腺癌、成神經(jīng)管細胞瘤等癌細胞的生長，在動物模型上小白菊內(nèi)酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對其作用機理研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯能抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與小白菊內(nèi)酯發(fā)生了Michael加成反應(yīng)，由于NF-κB是調(diào)控腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對于抑瘤劑所引起的細胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jordan，C.T.博士及其同事發(fā)現(xiàn)小白菊內(nèi)酯能夠在基本不損傷正常干細胞的情況下，針對性地消滅引發(fā)急性和慢性骨髓性白血病的干細胞，從而有可能根本上遏制白血病復(fù)發(fā)，小白菊內(nèi)酯這一獨特的作用機制，已引起人們的廣泛關(guān)注。

目前未見關(guān)于式(I)化合物，其制備方法和在制備藥物中的用途的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在于提供一種如下式(I)的化合物，及其與HX、R₁Z其中任意一種形成在藥學(xué)上可接受的鹽

其中HX為氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸、檸檬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、DL-蘋果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一種；Z為氟、氯、溴、碘、對甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一種；R₁為烴基、環(huán)烷基、羥基取狀烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一種。

其藥學(xué)上可接受的鹽為式(II)化合物和式(III)化合物

本發(fā)明的目的還在于提供一種制備式(I)化合物的方法，小白菊內(nèi)酯與氘代二甲基胺在適當(dāng)溶劑，堿和適當(dāng)?shù)臏囟葪l件下，反應(yīng)適當(dāng)時間后，純化得式(I)化合物，具體反應(yīng)式為：

上述方法中，適當(dāng)?shù)娜軇榈图壷敬迹缂状肌⒁掖肌⒈肌惐肌⒄〈肌⑹宥〈迹吐确拢燃淄椋剑妆剑臍溥秽趿h(huán)，1，2-二甲氧基乙烷，吡啶，四氯化碳，乙醚，叔丁基甲基醚，和/或其中兩種或多種溶劑的組合溶劑；堿為低級三烷基取代胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，和吡啶，2-，3-，和4-甲基吡啶，2-，3-，和4-二甲氨基吡啶，和無機堿，如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鎂；適當(dāng)?shù)臏囟葹?20℃到130℃；適當(dāng)時間為30分鐘到24小時。

一種制備式(I)化合物的鹽的方法，式(I)化合物與HX或R₁Z反應(yīng)得式(IV)和(V)化合物，具體反應(yīng)式為：

所述化合物在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物或輔助藥物中的用途。