[發明專利]氘代二甲基胺小白菊內酯,其制備方法和在制備藥物中的用途

有效

• 申請號: 201210422206.4
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103788103A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 陳悅;張泉;龍菁;王盼盼;邱傳將
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/00;A61P35/02
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1.一種如下式(I)的化合物，及其與HX、R₁Z其中任意一種形成在藥學上可接受的鹽

2.根據權利要求1所述的化合物，其中HX為氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亞硒酸、磷鉬酸、亞磷酸、亞硫酸、檸檬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、DL-蘋果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、對甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、煙酸、甲基吡啶酸、異煙酸、二氯乙酸、苯甲酸或取代苯甲酸的任意一種；Z為氟、氯、溴、碘、對甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基的任意一種；R1為烴基、環烷基、羥基取代烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基的任意一種。

3.根據權利要求1所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為式(II)化合物和式(III)化合物

4.一種制備式(I)化合物的方法，小白菊內酯與氘代二甲基胺在適當溶劑，堿和適當的溫度條件下，反應適當時間后，純化得式(I)化合物，具體反應式為：

5.根據權利要求4所述的制備式(I)化合物的方法中，適當的溶劑為低級脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇，和氯仿，二氯甲烷，苯，甲苯，四氫呋喃，二氧六環，1，2-二甲氧基乙烷，吡啶，四氯化碳，乙醚，叔丁基甲基醚，和/或其中兩種或多種溶劑的組合溶劑；堿為低級三烷基取代胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺，和吡啶，2-，3-，和4-甲基吡啶，2-，3-，和4-二甲氨基吡啶，和無機堿，如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鎂；適當的溫度為-20℃到130℃；適當時間為30分鐘到24小時。

6.一種制備式(I)化合物的鹽的方法，式(I)化合物與HX或R₁Z反應得式(IV)和(V)化合物，具體反應式為：

7.權利要求1至3任一權利要求的化合物在制備治療類風濕性關節炎藥物或輔助藥物中的用途。

8.權利要求1至3任一權利要求的化合物在制備治療癌癥藥物或輔助治療癌癥藥物中的用途。其中癌癥優選為急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、腎癌、皮膚癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腦腫瘤、前列腺癌、頭頸鱗癌、喉癌、胰腺癌、視網膜母細胞瘤、兒童肝母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、大腸癌、結腸癌、膠質瘤、消化道腫瘤、鼻咽癌、腦膠質瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。

9.一種治療類風濕性關節炎的藥物組合物，所述藥物組合物含有作為活性成分的至少一種權利要求1至3任一權利要求的化合物以及藥學上可接受的載體或其他治療類風濕性關節炎的化合物。

10.一種治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物含有作為活性成分的至少一種權利要求1至3任一權利要求的化合物以及藥學上可接受的載體或其他治療癌癥的化合物，其中癌癥優選為急性髓系白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴白血病、腎癌、皮膚癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、腦腫瘤、前列腺癌、頭頸鱗癌、喉癌、胰腺癌、視網膜母細胞瘤、兒童肝母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、大腸癌、結腸癌、膠質瘤、消化道腫瘤、鼻咽癌、腦膠質瘤、胃癌、肺腺癌、食管癌、肺癌。