[發明專利]一種含替羅非班的注射液

有效

• 申請號: 201210421359.7
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN102871961A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 董凱;李寶齊;王瑞卿
• 申請（專利權）人: 天津紅日藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4465;A61K47/10;A61K47/12;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及替羅非班注射液及其制備方法。

背景技術

替羅非班(?英文名：Tirofiban)?是一種非肽類的血小板糖蛋白(GP)II?b/IIIa?受體拮抗劑，具有抗血小板聚集的作用。其化學名稱為N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，藥學上多使用其鹽酸鹽一水合物，即鹽酸替羅非班一水合物，其結構式如下圖所示：

鹽酸替羅非班為血小板抑制劑的鹽類化合物。主要用于治療急性冠脈綜合癥病人，也適用于冠脈缺血綜合證病人進行冠脈血管成形術或冠脈內粥樣斑塊切除術，鹽酸替羅非班可減少死亡、心肌梗死、難冶性心肌缺血/血運重建的復合終點事件的發生率。本品注射劑于1998年5月首先在美國上市，上市劑型為以氯化鈉為等滲調節劑的注射用濃溶液和大輸液，規格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市說明書記載了該藥的詳細處方如下：

中國專利CN1158107C公開了一種使用檸檬酸(又名：枸櫞酸)鹽作為緩沖劑的替羅非班注射液，其穩定性達18個月以上，中國專利CN1322863C公開了用鹽酸作為pH調節劑調節溶液pH，其穩定性指標優于使用緩沖液的組方，但長期儲存仍無法克服溶液中出現顆粒的情況。

為了克服上述技術缺陷，本發明提供一種可長期放置，更為穩定的鹽酸替羅非班注射液。我們在對該注射液的處方和工藝進行了詳盡的研究，對處方就行了研究，發現加入甘油之后，注射液中可見異物和不溶性微粒就明顯少于未加入甘油的制劑，同時發現在存儲過程中雜質A、B的含量明顯低于未加入甘油的制劑。

發明內容

本發明提供一種可長期放置，更為穩定的鹽酸替羅非班注射液。

本發明的注射液由替羅非班或其鹽，水合物、藥學上可接受的滲透壓調節劑，pH調節劑、穩定劑甘油（甘油在作為穩定劑的同時，還可以起到滲透壓調節劑的作用）緩沖體系和水組成。其中甘油含量為2%（V/V）。替羅非班為鹽酸替羅非班一水合物，濃度以替羅非班計為0.05mg?/ml?～?0.25mg/ml。pH緩沖體系為枸櫞酸鹽緩沖體系，濃度以枸櫞酸鈉計為0.01%-0.5%（m/v）。pH調節劑為鹽酸或氫氧化鈉。滲透壓調節劑為氯化鈉。

本發明的鹽酸替羅非班注射液，配方組成如下：

優選的本發明的鹽酸替羅非班注射液，配方組成如下：

本發明的鹽酸替羅非班注射液，其制備方法如下：取鹽酸替羅非班，粉碎至10-40um，取全量80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班，攪拌使溶解，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容即得。

鹽酸替羅非班在臨床上需要長時間滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制劑形式，以方便臨床應用，目前常用的濃度(以替羅非班計)為0.05mg/ml～0.25mg/ml。常用的滲透壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、甘油等，其用量使注射液達到生理等滲或偏高滲狀態即可。

為此，本發明設計了三種規格的靜脈注射用輸液劑。三種規格的替羅非班注射液處方和工藝如下：

規格A.50ml：12.5mg

其制備方法如下：

1）取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用。

2）取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱。

3）測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至規定量。

4）將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統，除去溶液中的熱源及微生物。

5）測定上述所得溶液pH值，以0.1M鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至約6.0。

6）以50ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，50ml/瓶。

7）將上述所得樣品熱壓滅菌，溫度121℃，時間15min。

8）燈檢，即得。

規格B.250ml：12.5mg

其制備方法如下：

1）取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用。

2）取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱。