[發(fā)明專利]鹽酸胍法辛的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210420176.3
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN102887838A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李銳;孫衛(wèi)東;張勝華
• 申請（專利權(quán)）人: 河南中帥醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07C279/22
• 分類號: C07C279/22;C07C277/08
• 代理公司: 鄭州大通專利商標(biāo)代理有限公司 41111
• 代理人: 陳大通

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域關(guān)于藥物制備技術(shù)，特別是涉及一種鹽酸胍法辛的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸胍法辛屬于抗高血壓藥物，用于治療中度至重度高血壓。化學(xué)名稱為N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺單鹽酸鹽，其分子式為：C₉H₉Cl₂?N₃O·HCl，分子量為282.55，結(jié)構(gòu)式為：

鹽酸胍法辛為白色至類白色結(jié)晶粉末，難溶于水和乙醇，在甲醇中有相對較高的溶解度（>30mg/mg）。

鹽酸胍法辛是選擇性α₂-腎上腺素受體增效劑，最早用于治療中度至重度高血壓，以口服給藥的片劑給藥，在美國的商品名為Tenex，規(guī)格為1mg或2mg。

由于鹽酸胍法辛該藥物具有很強(qiáng)的中樞作用，且該藥物血漿蛋白結(jié)合率高，普通劑型釋放速率過快使得血藥濃度峰值偏高，誘發(fā)其副作用，如倦睡、頭暈、入睡困難、惡心、嘔吐、健忘等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對鹽酸胍法辛現(xiàn)有制備方法存在的不足之處，提供一種操作更加簡便、生產(chǎn)成本較低、工藝操作步驟簡單、收率及純度較高的鹽酸胍法辛的制備方法。

為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種鹽酸胍法辛的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、2,6-二氯苯乙酸甲酯的制備：

以2,6-二氯苯乙酸和甲醇為原料，以濃硫酸（采用的濃硫酸的質(zhì)量百分濃度為98%）為催化劑，首先將原料甲醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料2,6-二氯苯乙酸，滴加催化劑濃硫酸，進(jìn)行加熱回流，2,6-二氯苯乙酸和甲醇在80～90?℃下進(jìn)行酯化反應(yīng)，經(jīng)TLC測定至原料點(diǎn)消失，則為酯化反應(yīng)終點(diǎn)；酯化反應(yīng)結(jié)束后除去過量的甲醇，將所得反應(yīng)液倒入冰水中混合得到溶液，然后采用乙酸乙酯對得到的溶液進(jìn)行萃取，萃取后合并有機(jī)相，采用飽和碳酸氫鈉對所得有機(jī)相進(jìn)行洗滌、無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、過濾，最后蒸除乙酸乙酯，得到無色透明液體即為2,6-二氯苯乙酸甲酯；

所述甲醇加入的體積量為2,6-二氯苯乙酸質(zhì)量的4～6倍；所述濃硫酸的加入量為2,6-二氯苯乙酸摩爾量的1～3倍；

b、游離胍乙醇溶液的制備：

首先將無水乙醇加入到工業(yè)級乙醇鈉中充分溶解，得到工業(yè)級乙醇鈉乙醇溶液，然后在室溫條件下加入鹽酸胍，鹽酸胍加入的質(zhì)量為工業(yè)級乙醇鈉質(zhì)量的1～2倍，加入后進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁磻?yīng)16～24?h，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，得到游離胍乙醇溶液；

c、胍法辛的制備：

將步驟a制備得到的2,6-二氯苯乙酸甲酯溶于體積為2,6-二氯苯乙酸甲酯質(zhì)量2～4倍的無水乙醇中，得到2,6-二氯苯乙酸甲酯溶液；然后滴加2～3倍于2,6-二氯苯乙酸甲酯溶液體積量的步驟b制備的游離胍乙醇溶液進(jìn)行攪拌，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)TLC測定，當(dāng)2,6-二氯苯乙酸甲酯的點(diǎn)消失時，則反應(yīng)到終點(diǎn)，反應(yīng)結(jié)束后旋干乙醇，將所得反應(yīng)物采用二氯甲烷進(jìn)行洗滌、抽濾，抽濾后進(jìn)行真空干燥，干燥后得到白色固體即為胍法辛；

d、鹽酸胍法辛的制備：

將步驟c制備的胍法辛加入1～2倍體積量的無水乙醇中進(jìn)行攪拌懸浮，然后滴加1～2倍體積量的氯化氫乙醇溶液進(jìn)行攪拌，在20～40℃條件下反應(yīng)6～12h，反應(yīng)后得到反應(yīng)產(chǎn)物，對其所得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行過濾，過濾后進(jìn)行真空干燥，干燥后得到白色固體為鹽酸胍法辛產(chǎn)品。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟a中所述將所得反應(yīng)液倒入冰水中混合得到溶液，該過程中冰水與所得反應(yīng)液二者之間加入的體積比為3～5：1。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟a中所述然后采用乙酸乙酯對得到的溶液進(jìn)行萃取，萃取過程中乙酸乙酯與得到的溶液二者之間加入的體積比為3～5：1。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟b中所述首先將無水乙醇加入到工業(yè)級乙醇鈉中充分溶解，該過程中無水乙醇加入的體積為工業(yè)級乙醇鈉質(zhì)量的4～6倍。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟c中所述抽濾后進(jìn)行真空干燥，其真空干燥的條件是真空度為0.06～0.09?mPa，溫度為50～70℃，干燥時間為12～16?h。

根據(jù)上述的鹽酸胍法辛的制備方法，步驟d中所述過濾后進(jìn)行真空干燥，其真空干燥的條件是真空度為0.06～0.09?mPa，溫度為50～70℃，干燥時間為12～16?h。

本發(fā)明的積極有益效果：