[發(fā)明專利]一種治療心腦血管疾病復(fù)方制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210419258.6
• 申請日: 2012-10-29
• 公開（公告）號: CN103239725A
• 公開（公告）日: 2013-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 關(guān)屹;閆冬
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病復(fù)方制劑，具體涉及一種含有膽固醇吸收抑制劑、3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑和鈣離子拮抗劑的降壓降脂作用的復(fù)方制劑。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是21世紀(jì)威脅人類生命的主要因素，心腦血管病死亡占我國慢性病死因的40.8%。心腦血管疾病本質(zhì)上都是血管病變。

高血壓是危害人類健康最常見的心血管疾病之一，近年來，隨著生活水平的提高，我國高血壓患病率呈明顯上升趨勢，現(xiàn)已成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國家。糖尿病發(fā)病率也逐年升高，二者合并加重了靶器官的損害，是導(dǎo)致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭、腎功能衰竭等疾病的主要危險因素。

Ⅱ型糖尿病患者當(dāng)中，大約40%~60%存在不同程度脂代謝異常，許多高血壓病人也伴有脂質(zhì)代謝紊亂，而脂代謝紊亂是造成動脈粥樣硬化的主要因素，動脈硬化是大血管疾病的基礎(chǔ)。目前認(rèn)為TG、LDL-C是形成動脈粥樣硬化的主要因素，在Ⅱ型糖尿病大血管病變中起重要作用。

依折麥布，化學(xué)名稱為1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-(4-氟苯基)-3（S）-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，由先靈葆雅（Schering-Plough）公司和默克（Merck）公司共同研制開發(fā)的選擇性膽固醇吸收抑制劑，是一類能選擇性抑制腸道對膽固醇及相關(guān)植物甾醇吸收的化合物，但不影響其他脂類和脂溶性維生素在小腸的吸收。其作用機理與其它類型的降膽固醇制劑不同，它不抑制肝臟的膽固醇合成，也不增加膽汁酸的分泌，它作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物甾醇在小腸的吸收，致小腸膽固醇轉(zhuǎn)運入肝臟的量減少。這減少了肝臟膽固醇儲存量，增加血液中膽固醇的清除率，從而降低血漿膽固醇水平。依折麥布的作用特點是：口服吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)，反復(fù)進(jìn)入腸道的作用部位，其糖脂化代謝產(chǎn)物也具有藥物活性，進(jìn)一步阻止膽固醇的吸收。依折麥布與其他藥物間相互作用少，安全性和耐受性良好。

依折麥布的半衰期為22小時，每天服用10mg，可以抑制膽固醇吸收平均達(dá)54%，可使LDL-C降低18%左右。

他汀類作為調(diào)節(jié)脂類代謝的藥物已被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療和預(yù)防。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，可特異性、競爭性地抑制膽固醇生物合成的限速酶，從而降低血漿膽固醇水平。他汀可以降低血漿膽固醇和三酰甘油的含量，預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化，保護(hù)缺血心肌，降低心肌損傷。除此之外，他汀類藥物還能夠改善內(nèi)皮功能、防治動脈粥樣硬化形成，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，減輕炎癥和血栓形成。

氨氯地平（Amlodipine）為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，是臨床常用的長效抗高血壓藥。本品對血管選擇性強，可舒張冠狀血管和周圍血管，增加冠狀動脈血流量，降低血壓。氨氯地平在胃腸道吸收緩慢，達(dá)峰時間為6~8h，生物利用度為64%~80%，每日給藥1次，24h持續(xù)降血壓、它的降壓效果是比較平穩(wěn)的，并且這種效果與它的劑量有直接的關(guān)系。本藥主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄，消除半衰期為35~50h；與血漿蛋白結(jié)合率為97%，不能經(jīng)血液透析清除。氨氯地平不良反應(yīng)少，主要為頭暈、嗜睡、心悸和踝部水腫等，多能耐受或自行消失。隨劑量增大，藥物的擴張血管作用增強。

氨氯地平作為一線降壓藥在臨床上廣泛應(yīng)用，并取得較好療效，但僅側(cè)重于降壓藥物治療并不能減低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到高血脂是誘發(fā)冠心病和高血壓的主要危險因素之一。近年來研究表明，降壓結(jié)合降脂治療既能使藥效發(fā)揮協(xié)同作用，增進(jìn)療效，減少用藥劑量進(jìn)而減輕副作用。氨氯地平和他汀類藥物聯(lián)合，用于治療高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓及心血管病等的復(fù)方降壓制劑有很多上市品種，如：氨氯地平阿托伐他汀鈣片（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀）、Caduet（苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀鈣）等。而另一種類型的復(fù)方制劑，VYTORIN——依折麥布與辛伐他汀，用于治療高膽固醇血癥、高脂血癥，2004年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，至今已在超過40個國家廣泛應(yīng)用。

由于年齡、病程、對疾病認(rèn)識等方面的不同，高血壓患者很少能夠堅持服用1種或1種以上降血壓藥、降血脂藥，服藥依從性普遍較差。在一份調(diào)查中，對中青年原發(fā)性高血壓病患者治療依從性進(jìn)行考察，結(jié)果70%以上的患者依從性較差。而復(fù)方減壓降脂藥物無疑能夠顯著提高患者的服藥依從性。

本發(fā)明提供了一種含有膽固醇吸收抑制劑、他汀類和鈣離子拮抗劑類的復(fù)方制劑及其制備方法和該復(fù)方在治療及預(yù)防諸如：高血壓、糖尿病、心絞痛、冠心病、動脈粥樣硬化、合并高血壓和高脂血癥等的心腦血管疾病方面的作用。