[發明專利]一類氟取代的環狀胺類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201210418613.8
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN103787954A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 柳紅;章海燕;周宇;傅燕;蔣華良;唐希燦;陳凱先
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D211/38
• 分類號: C07D211/38;C07D405/06;C07D451/04;A61K31/445;A61K31/4525;A61K31/46;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/08;A61P25/18
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;王榮

技術領域

本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類氟取代的環狀胺類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，特別是制備用于治療阿爾茨海默氏病、帕金森綜合癥、癲癇、精神分裂癥的藥物的用途。

背景技術

隨著社會老齡化的快速發展，老年人的健康狀況日益受到人們的關注。在威脅老年人健康的眾多疾病中，阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease,AD)又稱老年性癡呆，是造成老年人癡呆最常見的原因。AD是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙。由于它在老年人中有著相當高的發病率：在所有受到癡呆癥影響的人中，有近50%的人患有阿爾茨海默氏病，當癡呆癥患者的年齡超過85歲時，這個比例將增長到70%。在老年人的死亡原因中，AD已經成為繼心血管、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。因此研究治療AD的藥物成為目前新藥研究的熱點之一。

據艾美仕市場研究公司（ims?health）報告顯示，2007年全球七大藥品市場500強暢銷藥物中，抗老年性癡呆類藥物市場已達到了64.1億美元，同比上一年增長了24.18%。2008年，抗老年性癡呆藥物市場比上一年同期增長了12.49%，達到了72.11億美元的市場規模，近三年的年平均增長率約為23%，遠遠高于全球藥品市場年均5%～6%的增幅。《全球阿爾茨海默病2010年報告》指出，治療癡呆癥相關的總費用達到6040億美元。

由此可見，抗老年癡呆藥物市場潛力巨大。然而，根據2012年發布的《全球阿爾茨海默病2011年報告》顯示，全球預計3600萬人患有癡呆癥，其中多達3/4的患者未經診斷并無法獲得相關治療和護理。在高收入國家，僅有20%至50%的癡呆癥病例得到初級護理；在中低收入國家，這一比例僅為10%。

目前治療老年癡呆的藥物主要有以下幾種：(1)膽堿酯酶抑制劑：如他克林、多奈哌齊、石杉堿甲、加蘭他敏等，老年癡呆的一個主要原因是膽堿不足，導致患者記憶減退、定向力喪失、行為和個性改變等。因此，具有增強膽堿能作用的藥物在老年癡呆癥的治療方面發揮了重要作用。(2)鈣離子拮抗劑：如尼莫地平、鹽酸氟桂嗪等。(3)大腦代謝調節劑：如尼麥角林、阿米三嗪、吡拉西坦等。(4)神經保護劑：如腦活素。目前治療老年性癡呆的臨床用藥中乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)療效最確切、臨床應用范圍最廣。

膽堿酯酶是生物神經傳導中的一種關鍵酶，膽堿酯酶依其催化底物的特異性分為乙酰膽堿酯酶(AChE)與丁酰膽堿酯酶。乙酰膽堿酯酶會催化乙酰膽堿的裂解反應，導致乙酰膽堿的缺失、神經信號傳導失敗，進而導致患者認知功能下降，記憶能力喪失，臨床上表現為老年癡呆癥狀。乙酰膽堿酯酶抑制劑可以抑制AChE活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，保證神信號的正常傳導，從而發揮對老年癡呆癥的治療作用。

EP?0296560A2中公開的鹽酸多奈哌齊(E2020)是第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。E2020由日本衛材和輝瑞制藥有限公司共同開發，于1997年在美國上市，是第二個被美國FDA批準的用于輕度及中度老年癡呆癥治療的藥物，目前已在包括中國在內的50多個國家和地區獲準上市，是目前治療老年癡呆比較安全有效的藥物，現已成為治療輕中度老年癡呆癥的首選藥物。鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶選擇性親和力比對丁酰膽堿酯酶強1250倍，它能明顯抑制腦組織中的膽堿酯酶而丁酰膽堿酯酶主要存在于中樞神經之外，因此E2020對外周心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，毒副作用少。與他克林相比，E2020效果更好，選擇性更高，中樞神經毒性更小。因此，E2020成為臨床治療老年癡呆的一線用藥，2010年全球銷售額達到了34億美元。

但是，目前抗AD新藥研究的總體發展速度與市場需求仍有較大的差距，真正有效的治療藥物仍屈指可數。目前市場上的藥物已不能滿足廣大患者需求，因此，這需要研發更多的乙酰膽堿酯酶抑制劑來滿足市場需求。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種通式I所示的氟取代的環狀胺類化合物、其可藥用的鹽、外消旋體、R-異構體、S-異構體或它們的混合物。

本發明的另一個目的在于提供一種上述通式I所示的氟取代的環狀胺類化合物的制備方法。