[發明專利]一類吡啶并咪唑類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201210418408.1
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN103788086A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 金秋;黃偉;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D213/84
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技術領域

本發明涉及一類吡啶并咪唑類雜環化合物及其合成方法。

背景技術

咪唑并吡啶類化合物是一類非常重要的含氮稠雜環化合物，其特定的生理活性以及和吲哚、氮雜吲哚、苯并咪唑等在結構上的類似性，使其在醫藥、農藥領域被廣泛應用。許多咪唑并吡啶類化合物具有抗病毒、抗細菌、抗微生物和抗細胞分裂活性，部分化合物被用作治療胃潰瘍、糖尿病和精神病等疾病（劉建超陳啟元；咪唑并吡啶類化合物的合成及其應用[J]；化學進展；2010，22（4），631-638.）。

3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺類化合物近年來被藥物化學家廣泛研究，專利WO2007083978報道了一類具有GSK-3β、Aurora?Kinase?A、AKT、CDK-2抑制活性的咪唑并吡啶類化合物，部分合物對GSK-3β、Aurora?Kinase?A、JNK-1、CDK-2具有較好的抑制活性，且有一定的選擇性；WO2011002772報道了一類具有PBK抑制活性的咪唑并吡啶類化合物；Seung?C?L等人報道了一類咪唑并吡啶類化合物用于GSK-3β抑制劑的研究。在上述化合物制備時，3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-羧酸類化合物是一類非常重要的中間體，目前，文獻主要通過3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-甲基類化合物氧化制備，該路線反應產率較低，副反應較多。（Seung?C?L,Hyun?T?K,Choul?H?P??etal.Design,synthesis?and?biological?evaluation?of?novel?imidazopyridines?as?potential?antidiabetic?GSK-3βinhibitors[J].Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters,2012,22,4221-4224.）

發明內容

本發明要解決的技術問題是：通過合成路線的改進，獲得一條高選擇性、高產率的制備3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-羧酸類化合物和3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺類化合物的合成方法。

本發明報道了一類咪唑并吡啶類化合物，通式如I所示：

其特征在于R₂選自苯基、C₃-C₈環烷基、C₁-C₆烷基。

更優選的，式I化合物包括但不限于：

本發明還涉及反應的中間體，結構如下：

更進一步的，本發明報道了式I化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

式A4的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-氰基類化合物與三氟化硼醋酸在氬氣保護下，于100℃至150℃，反應0.1h至2h，反應結束后濃縮除去醋酸，堿化得I的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-酰胺類化合物，R₂如上文所定義，產率為65~92%。

本發明同時報道了一種式A4化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

式A3的2，3-二氨基-4-氰基吡啶與醛在焦亞硫酸鈉、DMF條件下反應生成A4的3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-7-氰基類化合物，R₂如上文所定義，反應溫度為80℃至180℃，反應時間為6至12小時，產率為66.3~81.2%。

本發明同時報道了一種式A3化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

式A2的2-氨基-3-硝基-4-氰基吡啶在Pd/C、氫氣氛、甲醇中經過還原反應，生成式A3的2，3-二氨基-4-氰基吡啶，還原反應溫度為20℃至60℃，反應時間為2至12小時，產率為99.2%。

本發明同時報道了一種式A2化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：