[發明專利]一種多取代茚醇衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201210414971.1
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102887808A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 胡文浩;江俊;管曉渝;郭鑫;馬曉初;劉順英
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07B53/00
• 分類號: C07B53/00;C07C69/738;C07C67/343;C07C205/56;C07C201/12;C07C41/26;C07C43/178;C07D307/54
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，涉及一種多取代茚醇衍生物的制備方法，該多取代茚醇衍生物是重要的化工和醫藥中間體。

背景技術

多取代茚醇是許多天然產物的重要中間體骨架結構，在天然產物Coleophomones?D，腎上腺素阻斷劑阿替美唑(Atipamezole)中具有類似的結構片段(Chem.Commun.2002，2478-2479；J.Am.Chem.Soc.2005，127，8872-8888；Synth.Commun.2008，38，2662-2671；J.Med.Chem.2010，53，6986-6995；Tetrahedron?Lett.2000，41，8705-8709)。

傳統的多取代茚醇衍生物的化學合成方法有通過先合成多取代的茚酮然后選擇性還原茚酮的羰基得到多取代茚醇衍生物；或者先構建復雜的多官能團分子發生分子內或者分子間的環化反應得到多取代茚醇衍生物(Org.Lett.2009，11，4366-4369；Tetrahedron：Asymmetry，1999，10，4781-4790；J.Am.Chem.Soc.，2007，129，7506-7507；AngeW.Chem.Int.Ed.，2010，49，6877-6880)。上述傳統的合成多取代茚醇衍生物的方法存在很大的局限性：不僅需要先構建復雜的前體化合物，并且需要多步驟合成，操作繁瑣，反應條件苛刻，底物適用性較窄，產物結構缺乏多樣性。

因此，亟需一種適用范圍寬廣的底物的合成多取代茚醇衍生物的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料價廉易得、操作簡單、立體選擇性好，底物實用性廣的多取代茚醇衍生物合成方法，本發明通過一步法能夠制備得到一系列多取代茚醇衍生物，其結構式如以下式(I)所示：

式中：

Ar¹為芳基，苯基，間溴苯基，對溴苯基，對甲基苯基或對甲氧基苯基等；

A²為芳基，苯基，對氟苯基，對氯苯基，間氯苯基，鄰氯苯基，對硝基苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯基或呋喃基等；

R為芐基，甲基，乙基，異丙基或9-蒽甲基等。

為了達到上述目的，本發明的方法是用重氮化合物，醇和鄰甲酰基查爾酮在羧酸銠的催化下，實現高非對映選擇性合成多取代茚醇衍生物。

本發明提供子一種多取代茚醇衍生物的制備方法，以重氮化合物、醇、鄰甲酰基查爾酮為原料，以金屬催化劑為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經過一步反應得到所述多取代茚醇衍生物，如下反應式所示

其中，

Ar¹為芳基，苯基，間溴苯基，對溴苯基，對甲基苯基或對甲氧基苯基；

Ar²為芳基，苯基，對氟苯基，對氯苯基，間氯苯基，鄰氯苯基，對硝基苯基，對甲基苯基，對甲氧基苯基或呋喃基；

R為芐基，甲基，乙基，異丙基或9-蒽甲基。

本發明多取代茚醇衍生物的制備方法是以重氮化合物，鄰甲酰基苯甲醛，醇為原料的三組分串聯反應。其反應機理是在金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與醇形成氧葉立德，被查爾酮中的碳碳雙鍵所捕獲，形成的烯醇中間體繼續與醛基發生類aldol加成，一步構建了多取代茚醇衍生物。

其中，所述原料的摩爾比為重氮化合物∶鄰甲酰基查爾酮∶醇∶金屬催化劑＝1∶1∶1∶0.01-2∶2∶1∶0.5。

其中，所述重氮化合物溶解于所述有機溶劑中，用于溶解所述重氮化合物的有機溶劑的量為25-30ml/mmol亞胺。

其中，反應得到的所述多取代茚醇衍生物經旋蒸、柱層析進行純化。具體地，產物粗產品于40℃-50℃下進行所述旋蒸；用體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5的溶液進行所述柱層析。

所述鄰甲酰基查爾酮是鄰苯二甲醛與芳香醛縮合的鄰甲酰基查爾酮；所述醇是芐醇，甲醇，乙醇，異丙醇或9-蒽甲醇；所述重氮化合物是芳基重氮乙酸酯。上述重氮化合物由相應的酯和疊氮化合物加堿制備得到(具體制備方法參考J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。

所述有機溶劑是氯代烷烴、甲苯或二甲苯；所述金屬催化劑是醋酸銠，或雙(六氟乙酰丙酮)合銅(II)或二(三環己基膦)亞芐基二氯化釕。

其中，所述分子篩的加入量為2-5g/mmol鄰甲酰基查爾酮，所述有機溶劑的加入量為25-30mL/mmol鄰甲酰基查爾酮。