[發明專利]一種L-精氨酸化合物晶體及制備方法

有效

• 申請號: 201210414961.8
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN102875420A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 劉明霞;劉新泉;李曉峰;王平
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C279/14
• 分類號: C07C279/14;C07C277/08
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說涉及一種L-精氨酸化合物晶體及制備方法。?

背景技術

L-精氨酸（L-Arginine）是一種堿性氨基酸，它在體內的活性構象為L型，即L-精氨酸。L-精氨酸的化學名為α-氨基-δ-胍基戊酸，分子式為C₆H₁₄N₄O₂，相對分子質量174.4，結構式如下：?

L-精氨酸在人體內參與鳥氨酸循環，促進尿素的形成，使人體內產生的氨經鳥氨酸循環變成無毒的尿素，并通過尿液排出，從而降低血氨濃度。本品有較高濃度的氫離子，有助于糾正肝性腦病時的酸堿平衡。?

L-精氨酸作為一種重要的助溶劑可以和其它藥物合用，比如頭孢拉定/精氨酸，頭孢他啶/精氨酸，頭孢吡肟/精氨酸，氨曲南/精氨酸。?

然而，L-精氨酸作為一種重要的助溶劑在和其它藥物合用時，混合時產品能否達到均勻度合格，且易于分裝，精氨酸的松密度對其影響很大。按一般方法結晶的精氨酸顆粒粗大，松密度在0.55g/cm³以上，使其在與其它藥物混合時，混合均勻性不夠高。如精氨酸與頭孢拉定松密度相差較大，影響兩者均勻混合，為此，“改善工藝提高頭孢拉定精氨酸的混合均勻度”【張斌，涂勃曼.改善工藝提高頭孢拉定精氨酸的混合均勻度[J]，黑龍江醫藥，2002，15（6）：445-446】通過正交試驗研究，從頭孢拉定和精氨酸原粉的松密度，混合時間，投料次序等幾個方面加以改善，提高頭孢拉定和精氨酸的混合均勻性，從而找出最佳工藝條件，提高了產品質量。?

“注射用頭孢拉定助溶劑低松密度精氨酸的結晶工藝”【梁寶臣，陳慧，董迎.注射用頭孢拉定助溶劑低松密度精氨酸的結晶工藝[J].中國抗生素雜志，2005,30（11）：693-694】公開了一種采用乙醇重結晶的溶析結晶法，通過優化結晶工藝條件，制備出松密度在0.25～0.40g/cm³的精氨酸結晶，提高其與頭孢拉定原粉的混合、?分裝均勻性。?

“精氨酸精制最佳工藝研究”【丁明慧，滕秋梅.精氨酸精制最佳工藝研究[J]，黑龍江醫藥，2002，15（4）：266-267】則進行了精氨酸精制最佳工藝的研究，采用乙醇進行重結晶的方法，通過正交試驗確定了最佳工藝參數，即結晶溫度-5℃，溶解時間0.75h，溶解溫度65℃。采用此工藝后收率由80%提高到90%以上，每公斤成本下降20元，從而使注射用頭孢拉定的市場占有率大幅度提高。?

但是，對于L-精氨酸而言，除了松密度的問題外，還具有引濕性，使得存儲存在一定的問題。然而現有技術也未提出相應的解決方案。?

為此，本發明人從L-精氨酸原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不同于現有技術的L-精氨酸的晶型的新晶型，該晶型不僅具有較低的松密度，而且還具有較低的引濕性。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種L-精氨酸化合物晶體，該晶體不僅具有較低的松密度，而且還具有較低的引濕性。?

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：?

一種式（I）所示的L-精氨酸化合物晶體，所述的L-精氨酸化合物晶體具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，?

圖1所示的X射線粉末衍射圖譜以2θ角表示為在6.46°、9.58°、12.04°、12.88°、15.83°、17.08°、18.33°、19.17°、22.00°、24.38°、27.08°、27.92°、30.00°、30.42°、33.33°、34.17°、37.08°和40.42°處顯示有特征衍射峰，誤差為±0.2°。?

本發明中，所述的L-精氨酸化合物晶體在鹽酸溶液中的比旋度為+26.9°～+27.9°。?

為了比較本發明的L-精氨酸化合物晶體是否與采用現有技術的方法制得的L精氨酸化合物具有相同的晶型，本發明按照“注射用頭孢拉定助溶劑低松密度精氨酸的結晶工藝”【梁寶臣，陳慧，董迎.注射用頭孢拉定助溶劑低松密度精氨酸的結晶工藝[J].中國抗生素雜志，2005,30（11）：693-694】中的方法，具體方法參見實施例10，制備得到L-精氨酸產品，對所得L-精氨酸化合物進行X-射線粉末衍射分?析，所得X-射線粉末衍射圖如圖2所示。?

經比較發現，本發明所提供的L-精氨酸化合物晶體是一種不同于現有文獻報道的L-精氨酸晶型的新的晶型。?

本發明的目的還在于提供上述L-精氨酸化合物晶體的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：?