[發明專利]雙芐基四氫異喹啉衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210414435.1
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN103772404B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發明（設計）人: 楊義芳;賴龍;吳春珍;胡曉;雷榮榮
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/4748;A61P1/16
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一類具有逆轉肝纖維化作用的雙芐基四氫異喹啉衍生物及其制備方法和醫藥用途。

背景技術

肝纖維化是各種致病原因引起細胞外基質(extracellular?matrix，ECM)在肝內過多沉積的病理過程。我國是病毒性肝炎高發區，僅乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者就達1.2億，其中慢性乙型肝炎患者3000萬以上。全球慢性HBV感染者3.5億，約25％慢性乙肝患者最終將發為肝硬化(hepaticcirrhosis)，甚至肝癌丙型肝炎病毒(HCV)感染慢性化達50％-85％，10％-30％發展為肝硬化，3％-10％演變為肝癌。其他如乙醇性肝病、非乙醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic?steatohepatitis，NASH)、自身免疫性肝炎及原發性膽汁性肝硬化(primary?biliary?cirrhosis，PBC)等疾病亦可發生肝纖維化肝硬化，而這些疾病在我國亦不少見。在細胞和分子發病機制方面的研究顯示，細胞因子作用于竇周間隙靜止的肝星狀細胞(hepatic?stellatecell，HSC)使其轉變為激活狀態，繼而增殖，合成細胞外基質.因此認為激活的HSC是產生細胞外基質的主要細胞。在眾多的細胞因子中，血小板衍化生長因子(platelet-derived?growth?factor，PDGF)是肝纖維化發生過程中最重要的細胞因子。PDGF可刺激HSC分裂增殖，上調肝纖維化的發生。PDGF可以激活HSC的細胞外信號調節激酶(ERK1/2)和FAK-PI3K-Akt通路而引起HSC增殖及致纖維化作用。

近年發現雙芐基四氫異喹啉類生物堿漢防己甲素具有抗肝纖維化作用(Journal?of?Ethnopharmacology?100(2005)299-305、Mitochondrion6(2006)176-185等)。但尚未見到對雙芐基四氫異喹啉進行結構修飾后的衍生物用于抗肝纖維化的應用。

發明內容

本發明基于目前對雙芐基四氫異喹啉類生物堿抗肝纖維化活性的廣泛研究，但這類化合物多局限于天然產物，結構修飾和構效關系研究報告甚少。本發明以先導化合物漢防己甲素為原料，設計并制備了一系列化合物，通過體外實驗篩選逆轉PDGF激活的肝星狀細胞，以期獲得活性更高的化合物供進一步開發成新藥。

因此，第一方面，本發明提供一種通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁、R₂獨立地為甲基或氫；

R₃、R₄獨立地為甲氧基、羥基或含1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或酰氧基；

R₅獨立地為H或含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基、環烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者為芳香苯環或芳香雜環，其中所述苯環或雜環任選被一個或多個取代基取代；其中取代基為含1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基、環烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或鹵素原子；

其中排除R₁和R₂為CH₃或氫；R₃為OCH₃或OH；R₄為OCH₃或OH以及R₅為H、OH或OCH₃的式I化合物及其鹽。

根據本發明一個優選的實施方式，所述R₅獨立地為苯乙炔基、3，3-二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3-環戊烷-丙-1-炔基、1-氟-4-苯基乙炔基、1-叔丁基-4-苯基乙炔基、(2-吡啶基)-乙炔基、辛-1，7-二炔基、環戊基乙炔基、葵-1-炔基、3-環己烷-丙-炔基、1-甲氧基-4-苯乙炔基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯基苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基或5-甲氧基-2-吡啶基。

根據本發明一個優選的實施方式，通式I中C(1)和C(1’)構型為RR、SS、1S1’R或1R1’S。

根據本發明一個優選的實施方式，本發明所述的藥學可接受的鹽包括但不限于無機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸，或者有機酸如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、己二酸、棕櫚酸、單寧酸組成的鹽以及通過碘或溴代烷烴在2和2′位衍生化的季銨鹽。