[發(fā)明專利]雙芐基四氫異喹啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210414435.1
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN103772404B
• 公開（公告）日: 2016-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊義芳;賴龍;吳春珍;胡曉;雷榮榮
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/4748;A61P1/16
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳長會;謝燕軍

1.通式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R₁、R₂獨(dú)立地為甲基或氫；

R₃、R₄獨(dú)立地為甲氧基、羥基或含1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或酰氧基；

R₅獨(dú)立地為H或含1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基，或者為芳香苯環(huán)或芳香雜環(huán)，其中所述苯環(huán)或雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中所述取代基為含1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基、硅烷基、烷氧基或酰氧基或鹵素原子；

其中排除R₁和R₂為CH₃或氫；R₃為OCH₃或OH；R₄為OCH₃或OH以及R₅為H、OH或OCH₃的式I化合物及其鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述R₅獨(dú)立地為苯乙炔基、3，3-二甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、3-環(huán)戊烷-丙-1-炔基、1-氟-4-苯基乙炔基、1-叔丁基-4-苯基乙炔基、(2-吡啶基)-乙炔基、辛-1，7-二炔基、環(huán)戊基乙炔基、葵-1-炔基、3-環(huán)己烷-丙-炔基、1-甲氧基-4-苯乙炔基、苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯基苯基、4-甲基苯基、2-噻吩基或5-甲氧基-2-吡啶基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于通式I中C(1)和C(1’)構(gòu)型為RR、SS、1S1’R或1R1’S。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述鹽選自無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽或通過碘或溴代烷烴在2和2′位衍生化的季銨鹽。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述無機(jī)酸選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述有機(jī)酸選自馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、己二酸、棕櫚酸或單寧酸。

7.制備權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括使5-溴代雙芐基四氫異喹啉在有機(jī)磷配體和堿存在下，利用鈀催化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的步驟。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)磷配體選自三苯基膦、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵、(±)-2，2′-雙-(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘或1，4-雙二苯基膦丁烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)磷配體的用量為0.01-1當(dāng)量。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述鈀催化劑選自零價(jià)鈀催化劑或二價(jià)鈀催化劑。

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述催化劑的用量為0.01-1當(dāng)量。

12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或氫氧化鋇。

13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述堿的用量為至少1個(gè)當(dāng)量。

14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、二氧六環(huán)或乙腈。

15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為60-150℃。

16.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抑制PDGF激活的肝星狀細(xì)胞從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物中的用途。