[發明專利]磷脂爬行酶抑制劑在制備用于預防或抑制癌細胞生長藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210413913.7
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN103372213A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 詹爾昌;范宏二;陳桂添;郭永斌;陳進勛;范仲維
• 申請（專利權）人: 詹爾昌
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨

相關申請案的交叉引用?

本申請案主張2012年4月20日提出的申請號為13/452,515的美國專利申請案的優先權和權利，該案的說明書和揭示內容以全文引用的方式并入本文中。?

技術領域

本發明涉及磷脂爬行酶(PLSCR)抑制劑及其組成物在用于預防或抑制癌細胞生長中的應用，特別是其PLSCR蛋白有過量表達的癌癥。本發明的PLSCR-抑制劑包括，具有降低細胞中PLSCR蛋白的含量及/或生物活性的化合物，例如專一性單株抗體、拮抗劑及核酸。?

背景技術

癌癥是造成人類死亡及罹病的主要原因之一。治療癌癥的方法包括以手術切除腫瘤，以及進行化學療法。這些治療方式可成功治愈某些癌癥患者，但是，有些已經治愈的患者常會出現癌癥復發現象，而必需再接受進一步治療。化學治療通常是對細胞(例如增生細胞)具有毒性的非選擇性藥劑，此類藥劑可有效殺死癌細胞，但也會殺死健康細胞，而造成許多有害的副作用。?

某些癌細胞會表達或過量表達特定的細胞組分，例如細胞表面蛋白，或表達不同于正常細胞的細胞組分。另一項可用于癌癥治療的策略是標靶癌細胞，例如使用可與表達或過量表達于癌細胞表面上的蛋白質結合的抗體或抗體片段。已經有許多此類特異蛋白被鑒定出來。?

在此類蛋白質中，磷脂爬行酶是一種負責將細胞膜的脂質雙層中的磷脂質進行互相轉位(translocation)的蛋白質。人類磷脂爬行酶(PLSCR)是由命名為hPLSCR1-hPLSCR4的同源蛋白質家族所構成。爬行酶(Scramblases)是一群已知稱作翻轉酶(flippases)的穿膜脂質轉運蛋白家族的成員。磷脂爬行酶中被研究最多的成員為磷脂爬行酶1(PLSCR1;UniProt?accession?No.O15162)(蛋白質分子量為37kDa)，其涉及將細胞膜磷脂質進行快速的Ca²⁺依賴性跨膜再分布(transbilayerredistribution)。最近，對于PLSCR1的功能，除了之前所發現作為磷脂質轉位蛋?白的功能外，且有證據顯示PLSCR1可作用為信息傳遞分子。已顯示PLSCR1涉及蛋白質磷酸化作用，且當干擾素與其他細胞激素（cytokines）作用時，將可以活化基因的表現(Santosh,KS等人,Archives?of?Biochemistry?and?Biophysics462:103-114,2007)。在受病毒感染所誘發的干擾素反應，將會刺激PLSCR1的表達量升高，顯示其參與細胞免疫反應。而且，所刺激的PLSCR1的表達，是分布于細胞核，以及其會與IP3R1基因的啟動子結合并誘導其表達，顯示PLSCR1蛋白在細胞分化作用上具有重要的功能。?

利用組織微列陣分析PLSCR1于多種腫瘤組織及正常組織中的表達，發現PLSCR1蛋白于許多腫瘤組織，例如胰臟腺細胞癌、甲狀腺髓質癌、食道鱗狀細胞癌、食道腺細胞癌、結腸腺癌、子宮頸鱗狀細胞癌、膀胱移行性細胞癌；及于正常肝臟與正常腎上腺組織中有高度表達(參見圖7)。因此，本發明研發出PLSCR1-抑制方法(例如，抗體、拮抗劑與siRNA)，并研究其用于抑制癌細胞生長的有效性。?

發明內容

本發明是基于先前發現PLSCR1在大腸直腸癌腫瘤組織中有高度表達(Han,C.L.等人,Molecular?&?Cellular?Proteomics.10:10.1074/mcp.M110.003087,1-15,2011；Kuo,Y.B.等人,Molecular?Medicine.17(1-2):41-47,2011)，以及最新的研究發現PLSCR-抑制方法(例如抗人類PLSCR的單株抗體)能抑制癌細胞增生及惡性腫瘤形成(neoplastic?transformation)。?

于一方面，本發明是關于一種磷脂爬行酶(PLSCR)抑制劑在制備用于預防或抑制癌細胞生長藥物中的應用，用于預防及/或抑制癌細胞生長。于本發明的一個具體實施例中，用于該方法的PLSCR-抑制劑能夠降低PLSCR的生物活性。此類抑制劑包括PLSCR-特異性配位體，例如單株抗體及拮抗劑。?

于本發明的具體實施例中，所述的PLSCR-抑制劑可抑制所有PLSCR家族蛋白及PLSCR變異型的活性。PLSCR蛋白的家族成員包括PLSCR1、PLSCR2、PLSCR3與PLSCR4。?