[發明專利]一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201210413445.3
• 申請日: 2012-10-25
• 公開（公告）號: CN102885765A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發明（設計）人: 陳玉軍;王偉權;張玉華;龐睿;段志強;王晴;吳貴海;葛存慧;宋成君
• 申請（專利權）人: 哈藥集團生物工程有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及鹽酸伊立替康制劑領域，具體涉及一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法。

背景技術

由于生活環境和生活方式的變化，以及人口的老齡化、生存壓力的增大等客觀因素的影響，導致我國惡性腫瘤的發病率不斷上升，成為第一位致死疾病。結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。在消化道腫瘤中，結直腸癌的發病僅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球結直腸癌每年新發病例數達94萬，每年近50萬人死于結直腸癌。結直腸癌死亡居癌癥死因第三位。

結直腸癌在我國也是最常見的惡性腫瘤之一，發病率呈明顯上升趨勢，從上世紀七十年代的萬分之一上升到現在的萬分之二至三，目前居惡性腫瘤發病率第四位。每年發病患者人數為26萬至39萬人。預計在我國結直腸癌發病率上升的趨勢還將進一步發展，目前西方國家的發病率是萬分之五至六。

隨著平均預期壽命的提高以及傳染病死亡人數的下降，人口迅速老齡化將成為中國2006年至2011年間，結直腸癌患者人數增長達到近20%背后的主要因素。

多年來，5-FU一直是治療晚期大腸癌的首選藥物，有效率約11%。雖然通過延長5-FU輸注時間或加用生化調節劑可提高療效,但治療失敗后尚缺乏進一步治療的有效藥物。

伊立替康(?irinotecan，CPT-11)，是喜樹堿類中上市的新藥之一，由日本研制開發，1998年獲得美國?FDA?批準,?用于標準化療方案治療失敗后轉移性結直腸癌的一線治療。它是屬于細胞毒類抗癌藥物中的喜樹堿類，于20世紀80年代開始研究并逐步闡明機制。它具有獨特的分子結構和作用機制,決定了獨特的臨床益處,可在不影響生活質量的前提下,延長病人的生存期。目前，國內外研究者已經開展了許多關于CPT-11的研究工作，臨床上除對大腸癌治療有效，還運用于胃癌、肺癌、婦科腫瘤等癌癥。

現有上市的產品鹽酸伊立替康注射液商品名開普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，調節注射液ｐＨ至3.5。

另外，中國專利201210195234.7公開了一種鹽酸伊立替康注射液配方，其中包括鹽酸伊立替康15ｇ／Ｌ～25ｇ／Ｌ，山梨醇17.5ｇ／Ｌ～22.5ｇ／Ｌ，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調節注射液ｐＨ至3.0～3.8。中國專利200910055100.3公開了一種鹽酸伊立替康注射液配方，該注射劑由鹽酸伊立替康、緩沖鹽和水組成。

由于鹽酸伊立替康注射液在水中不穩定，因此需要加入山梨醇以及乳酸等進行調節，但在制備過程中發現，該產品對光敏感，同時，各種組分的加入順序以及滅菌方法都對產品的穩定性具有影響，需要對制備過程進行調控，為此，本發明在現有技術的基礎上，經過研究找到一種有效的鹽酸伊立替康注射液的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種安全可靠、療效確切、滅菌迅速、穩定性更好的易于生產的治療晚期大腸癌的鹽酸伊立替康注射液的制備方法。

為實現上述目的，本發明的鹽酸伊立替康注射液，每100ml含有以下組分：

鹽酸伊立替康1g

乳酸0.09g

山梨醇2.25g?

注射用水加到100ml

其中溶液pH?值為3.2～3.6

所述溶液pH值是用pH調節劑進行調節，如使用濃度為0.2mol/L氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液進行調節。

本發明注射液的制備方法如下：

乳酸用全量20%-30%的75℃～85℃注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入鹽酸伊立替康，迅速加入全量60%～70%的注射用水充分攪拌至全部溶解，再加入山梨醇，攪拌至全部溶解，0.1%（w/v）的活性炭吸附后用0.45μm金屬濾芯脫炭，加注射用水至全量的95%，用pH調節劑調節pH?至3.2～3.6，加注射用水至全量攪拌均勻，0.22μm的微孔濾膜過濾，灌裝，加塞壓蓋，滅菌，包裝，即得。

其中以上各步驟均在避光和通氮的條件下進行，滅菌采用旋轉水浴滅菌法，條件為：121℃，15分鐘，此滅菌方式生產快速，可有效控制有關物質的量，延長有效期，可使鹽酸伊立替康在注射液中更加穩定。

本發明的工藝步驟是經過篩選獲得的，篩選過程如下：

1、滅菌方式的選擇：