[發明專利]1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201210410905.7
• 申請日: 2012-10-24
• 公開（公告）號: CN102924462A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 姜雪峰;汪艦;李一鳴;黃家堯;李文軍
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;清華大學
• 主分類號: C07D487/06
• 分類號: C07D487/06;C07F7/10
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明具體涉及一種1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物合成方法，屬于有機化合物工藝應用技術領域。

背景技術

近年來，化學家們一直在尋找更綠色的有機合成方法，C-H鍵活化憑借其在環境友好性、可持續性方面的優良特性而受到諸多化學工作者的關注，該方法實現了Pd催化C-H/N-H鍵斷裂，完成對炔類化合物的氧化環加成以構建含氮雜環化合物，此類方法原子經濟性高、步驟簡短。目前，現有技術中已實現苯并五元氮環以及苯并六元氮環的構建，如式(A)示，但是通過Pd催化氧化環化直接合成苯并七元氮環仍然是一個挑戰，現有技術中尚未提出相關的合成方法。

式(A)，

1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物是苯并吖庚因是一種苯并七元氮環的雜環體系，該結構擁有獨特的生物活性，多個藥物分子包含此類骨架，如式(B)示，莫扎伐普坦(Mozavaptans)是一種口服非肽精氨酸抗利尿激素V-2受體對抗藥；洛汀新(Lotensin)目前為處方藥，已被授權用于治療高血壓、充血性心力衰竭以及慢性腎衰竭；安拿芬尼(Anafranil)已被認定為一種不可或缺的抗抑郁藥，除此之外，Anafranil的類似物替諾帕明(tienopramine)、氨甲西平(amezepine)也可用于治療抑郁癥。

式(B)，

本發明實現了Pd催化氧化環化直接合成苯并七元氮環，一步構建1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物，本發明原子經濟型高、效能優越，取得了該體系化學合成的突破性進展，并且促進該體系相關藥物化學研究的深層次擴展。

發明內容

本發明的目的在于提供一種1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物的合成方法，在反應溶劑中，氮氣保護下，以靛紅類化合物和雙取代乙炔類化合物為原料，在鈀金屬催化、氧化劑作用下，反應得到1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物。反應過程如式(I)所示：

式(I)；

其中，R¹、R²、R³為氫原子、烷基、環烷基、含雜原子烷基、芳基、雜芳基或鹵素；R¹、R²、R³之間成環或不成環；R⁴為氫原子；R⁵、R⁶為氫原子、烷基、環烷基、芳基或雜芳基；R⁴、R⁵之間成環或不成環。本發明中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶包括但不僅僅局限于上述基團。

本發明中，在反應瓶內，惰性氣體保護下，將靛紅類化合物1(X?mmol)、炔類化合物2(Y?mmol)溶于乙腈/1,4-二氧六環(Z?mL)(v/v=1:1)中，加入鈀金屬(U?mmol)，氧化劑(V?mmol)，T°C條件下反應W小時，TLC檢測，反應完畢后，降至室溫，二氯甲烷萃取數次，合并有機相，干燥，旋轉去除溶劑得粗品，快速柱層析得產物3(1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物)。

本發明所述1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因類化合物的合成方法中，所述鈀金屬為零價鈀或二價鈀，包括Pd(OAc)₂、Pd(OTf)₂、Pd(TFA)₂、PdCl₂、PdCl₂(dppe)₂、PdCl₂(dppe)、PdCl₂(dppb)₂、PdCl₂(dppb)、PdCl₂(dppf)₂、PdCl₂(dppf)或Pd(PPh₃)₄。

其中，所述鈀金屬用量為靛紅類化合物的0.01-0.30當量。