[發明專利]鹽酸維拉佐酮IV晶型的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201210407246.1
• 申請日: 2012-10-24
• 公開（公告）號: CN103772368A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 陳鴻翔;倪晟;姜維斌;趙航;周慧;蔡烈峰
• 申請（專利權）人: 杭州和澤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所 33220
• 代理人: 鄭宏幟

技術領域

本發明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用。?

背景技術

5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽即鹽酸維拉佐酮(Vilazodone?Hydrochloride)，是由Clinical?Date公司開發的一種抗抑郁藥，2011年1月21日經美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療成年人的中重度抑郁癥，商品名為Viibryd，其結構式如圖10所示。?

鹽酸維拉佐酮是一種雙重作用強效和選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥，與臨床現有的抗抑郁藥相比，具有起效快，無性功能障礙副作用等特點。因此對其制備工藝研究具有重要的實用價值。?

專利WO2002/102794(國內同族ZL02812226.7)（文獻1）中介紹了5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的系列多晶型物，包括溶劑化物、水合物、脫水物、二鹽酸鹽和無定形物等15種晶型，具體歸納如圖11所示。?

一般的，結晶形態的產物，擁有很多優點，如能降低藥物的吸濕性；在壓片過程中具有更好的流動性、操控性和壓縮性；具有更好的熱力學穩定性，也就是對抗熱和濕度的穩定性；具有更好的對日光(UV光)的耐受性；增加堆積密度；提高溶解度；提高多批次間生物利用度的恒定性。專利ZL02812226.7中所報道的鹽酸維拉佐酮各種晶型，在溶解度和熱力學穩定性等各理化性質方面有較大的差異，其中的溶劑化物因其所含有機溶劑通過常規方法很難除去，容易導致其在成藥性研究過程中溶殘超標，無法滿足現代藥物研究對溶劑殘留的控制要求。無定型物因其晶型狀態不穩定，容易在后期的制劑工藝中發生轉晶現象，不利于工藝的穩定。水合物及脫水物則不存在溶殘及穩定性方面的問題，但在成藥性研究過程中仍需考慮其堆密度、溶解度等影響因素。?

脫水物中的5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型，在溶解度和藥學加工成固體劑型方面具有驚人的優點，IV型在水中的溶解度為0.32mg/mL（詳見文獻2：Rik?Lostritto,?ONDQA?Division?I,?DPAMS,?Center?for?Drug?Evaluation?and?Research,?Application?number:022567Orig1s000,Chemistry?Review(s)?(Reference?ID：2888631)，文獻3：Pei-I?Chu,?NDA?22-567,?Vilazodone?10,20,40mg?Tablets?PGxHealth,?LLC,?October?30,?2010?P7?of?147?(?Reference?ID：2859217)），所得到的IV為白色固體物質，屬重復確定的晶體形式，并且，在較高的溫度下，例如>100℃，IV型是最穩定的形態，因而是優勢藥物晶型。?

專利ZL02812226.7實施例16中關于IV晶型溶解度的相關報道如下：?

Alex?Avdeef等人，Pharm.?Pharmacol.?Commun.1998,4,165-178和Alex?Avdeef等人，Pharmaceutical?Research?2000，7，5-89，經由電位滴定法測量II、III、IV、V和VIII型的溶解度數據。