[發(fā)明專利]用于合成生長(zhǎng)抑素的主要肽片段

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210407017.X
• 申請(qǐng)日: 2012-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102875643A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫永強(qiáng);錢明霞;蔣偉;馮曉輝;屠永銳;胡亞琴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/103
• 分類號(hào): C07K5/103;C07K1/06;C07K1/02;C07K7/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一種短肽(肽片段)，具體地說(shuō)，提供一種用于合成生長(zhǎng)抑素的主要肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，以及該主要肽片段的合成方法和用途，屬于多肽化合物制備方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

多肽的化學(xué)合成的任務(wù)就是如何把各種氨基酸單位按照目標(biāo)多肽的氨基酸排列順序和連接方式連接起來(lái)，一般分為固相合成和液相合成。固相合成通常是指連接在固相載體(如樹(shù)脂等)上的活性官能團(tuán)與溶解在有機(jī)溶劑中的試劑之間的反應(yīng)，多肽的固相合成法是一種將肽鏈一端結(jié)合于固相載體上的方法，通過(guò)在N—末端逐步加上氨基酸的方法合成肽段，使肽鏈延長(zhǎng)。液相合成法基于將單個(gè)N-α保護(hù)氨基酸反復(fù)加到生長(zhǎng)的氨基成份上，合成在溶液相中一步步地進(jìn)行，通常從合成鏈的C端氨基酸開(kāi)始，接著的單個(gè)氨基酸的連接通過(guò)指定的偶聯(lián)縮合方法實(shí)現(xiàn)。

生長(zhǎng)抑素是人下丘腦分泌的天然含14氨基酸的環(huán)肽物質(zhì)，在體內(nèi)起重要的生理調(diào)節(jié)作用，人工合成的生長(zhǎng)抑素已在臨床上有廣泛的使用。生長(zhǎng)抑素合成可采用液相和固相二種方法完成，制備重要片段肽是生長(zhǎng)抑素化學(xué)合成的關(guān)鍵工作。

一般情況，無(wú)論固相還是液相合成，均采用按照目標(biāo)多肽氨基酸順序逐步縮合延長(zhǎng)肽鏈的方法來(lái)合成目標(biāo)產(chǎn)物。如果將目標(biāo)多肽中的部分氨基酸序列制成保護(hù)短肽片段，用于合成目標(biāo)多肽，可以減少接入次數(shù)，提高收率，降低成本。Ala-Gly-Cys-Lys是多肽藥物生長(zhǎng)抑素氨基酸序列的1～4號(hào)序列片段，將其制成保護(hù)肽中間體用于生長(zhǎng)抑素的合成，可以減少逐步縮合延長(zhǎng)次數(shù)，一次縮合就能完成需要經(jīng)過(guò)4次逐步縮合才能完成的肽鏈延長(zhǎng)。CN200910131201.4公開(kāi)了一種十四肽生長(zhǎng)抑素的制備方法，并公開(kāi)了合成生長(zhǎng)抑素的中間體短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(Fmoc)-Lys(Boc)-Asn-OH；CN200910142420.2公開(kāi)了一種生長(zhǎng)抑素的液相合成方法，并公開(kāi)了用于生長(zhǎng)抑素合成的短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH。

專利CN200910131201.4中沒(méi)有具體描述Boc-Ala-Gly-Cys(Fmoc)-Lys(Boc)-Asn-OH的制備方法，而且最終反應(yīng)時(shí)使用了氫溴酸，氫溴酸的腐蝕性、揮發(fā)性強(qiáng)，不易儲(chǔ)存。專利CN200910142420.2中具體描述了短肽片段Boc-Ala-Gly-Cys(MeOBzl)-Lys(Z)-OH的制備方法，該方法需低溫反應(yīng)，所得片段脫除保護(hù)基時(shí)需使用三氟甲磺酸，三氟甲磺酸具有強(qiáng)腐蝕性、強(qiáng)吸濕性且價(jià)格昂貴。氫溴酸、三氟甲磺酸在大量使用時(shí)均需特別注意環(huán)境和安全問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于合成生長(zhǎng)抑素的主要肽片段，以及該主要肽片段的合成方法和用途。方法簡(jiǎn)單易行，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供一種用于合成生長(zhǎng)抑素的主要肽片段，其為Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH，結(jié)構(gòu)式如下：

作為本發(fā)明另一目的，還提供上述所述的用于合成生長(zhǎng)抑素的主要肽片段的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將Lys(Boc)-OX或其鹽與Fmoc-Cys(Trt)-OH反應(yīng)得到Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；

(2)將Fmoc-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX脫去Fmoc保護(hù)基得到Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；

(3)將Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX與Boc-Ala-Gly-OH反應(yīng)得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX；將Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX水解反應(yīng)得到Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OH；

其中，所述的X選自低級(jí)烷基、取代或者未取代苯基。

優(yōu)選地，所述的X為甲基或者芐基，Boc-Ala-Gly-Cys(Trt)-Lys(Boc)-OX結(jié)構(gòu)式如下：