[發(fā)明專利]一種考來維侖的干混懸劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210406499.7
• 申請日: 2012-10-23
• 公開（公告）號: CN103768023A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳偉;劉萊;吳越;張偉強(qiáng);肖萱;劉玉靜;周麗瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/785;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P3/06;A61P3/10
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李渤;侯淑紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種藥物新制劑，特別是涉及一種考來維侖的干混懸劑及其制備方法。

背景技術(shù)

考來維侖（colesevelam，英文化學(xué)名稱1-Hexanaminium,N,N,N-trimethyl-6-(2-propenylamino)-,chloride,polymer?with?(chloromethyl)oxirane,2-propen-1-amine?and?N-2-propenyl-1-decanamine），為1-氯-2，3環(huán)氧丙烷，[6-(丙烯胺基)-己基]三甲胺氯化物和N-烯丙基癸胺氯化物的烯丙胺多聚體，是一種膽汁酸螯合劑，它是一種服用后不被吸收入血、在腸道中通過結(jié)合膽汁酸抑制其重吸收而降低血脂的多聚體。考來維侖可單獨(dú)使用或與其他降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用，用于降低原發(fā)性高血脂成人患者和家族性兒童患者的低密度脂蛋白（LDL-C）水平，也可用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平?？紒砭S侖由于療效確切，副作用小，在國外多將其作為配合飲食和運(yùn)動療法，降低中、輕度高血脂的重要藥物使用，該藥也可與常規(guī)降脂藥配合，如他汀類，聯(lián)合使用來降低血脂水平。目前，已上市的產(chǎn)品主要為片重為900mg的片劑。

由于考來維侖屬于膽汁酸螯合劑類血脂調(diào)節(jié)藥物，不溶于水，不易被消化酶破壞，口服不吸收，因此，在腸道中與膽汁酸陰離子形成絡(luò)合物后隨糞便排出，從而阻斷膽汁酸的重吸收，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶（7α-羥化酶）處于激活狀態(tài)，加強(qiáng)肝中膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，在減少膽固醇吸收的同時，肝膽固醇水平下降。結(jié)果肝細(xì)胞表明LDL受體數(shù)量代償性增加，促進(jìn)血漿中LDL向肝轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-C和總膽固醇（TC）濃度降低。與傳統(tǒng)的膽汁酸螯合劑考來烯胺和考來替泊相比，考來維侖螯合膽汁酸的能力更強(qiáng)，約為前兩者的2-3倍，且胃腸道副作用更小。

從理化性質(zhì)上分析，考來維侖原料藥為可藥用的陰離子交換樹脂，其本身不溶于水，無法制成液體制劑。制成的片劑由于給藥劑量大，片重大（900mg/片）難以滿足臨床上兒童、老人和吞咽困難患者的應(yīng)用。

干混懸劑是一種比片劑等固體制劑更具優(yōu)點(diǎn)的超細(xì)微粒劑型，干混懸劑在胃腸道內(nèi)分布面積大，起效快，生物利用度高，同時避免了片劑難以吞服的不足。干混懸劑以固體形式儲存，以混懸液形式口服，特別適合對水不穩(wěn)定和無法制成液體制劑的藥物，同時，它也特別適合兒童、老人以及有吞咽困難的患者。從制備工藝上來看，根據(jù)藥物的性質(zhì)，一般是先將藥物和輔料混合加入乙醇水溶液等粘合劑后制粒得到，或藥物與部分輔料混合制粒，再與剩余輔料混合制得。這種方法由于需要加入粘合劑制粒等，工藝操作比較復(fù)雜，而且例如乙醇等粘合劑的加入，增加了輔料的種類、生產(chǎn)管理也存在安全隱患，同時制粒工藝會大量的消耗原輔料增加了生產(chǎn)成本。

由于考來維侖原料藥的特殊性質(zhì)，其本身為一種不溶于水的樹脂類高分子聚合物。大量的實(shí)驗研究表明將考來維侖加水制成混懸劑，服用時存在明顯的沙粒感，此外，由于考來維侖原料藥中含有胺基，制成的混懸劑存在胺基氣味，患者用藥時口感極差，加入甜味劑、芳香矯味劑等常規(guī)方法不能有效減少沙粒感和消除異味，這使得患者對現(xiàn)有考來維侖干混懸劑的臨床用藥產(chǎn)生抗拒感，降低了患者臨床用藥的依從性。因而如何能夠有效減少沙粒感和掩蓋異味，是制備口服考來維侖干混懸劑的關(guān)鍵問題。

此外，目前已上市的許多干混懸劑需溫開水送服，開水沖后放置不能超過24小時后，放置后必須再次攪拌才能服用，對給藥帶來了大量的不便。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的旨在克服現(xiàn)有考來維侖片劑給藥劑量大、不適合兒童、老人和吞咽困難的患者服用，目前已上市的許多干混懸劑難以有效掩蓋沙粒感和異味、大多需要溫開水沖服、沖服放置后穩(wěn)定性差等問題，制備了不僅適合成年人而且也適合兒童、老年人和吞咽困難患者使用，并且穩(wěn)定性更好，病人依從性更佳的口服考來維侖的干混懸劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種上述考來維侖干混懸劑的制備方法，該制備方法簡化，原輔料損失減少，有利于改善操作環(huán)境和降低生產(chǎn)成本。