[發明專利]阿昔洛韋共晶及其制備方法和制劑

有效

• 申請號: 201210405883.5
• 申請日: 2012-10-22
• 公開（公告）號: CN103113371A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 魯統部;閆巖;陳嘉媚
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07C51/41;C07C55/12;A61K31/522;A61P31/22
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 方振昌

技術領域

本發明涉及阿昔洛韋共晶及其制備方法和應用。

背景技術

阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)，別名：無環鳥苷、無環鳥嘌呤，化學名9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤，系2’一脫氧鳥苷的無環類似物，是一種非糖甙核苷酸類抗病毒藥，它是第二代廣譜抗病毒藥物，由英國葛蘭素·威爾康(G·W)公司研發成功，是1981年世界上首次上市的第一個特異性抗皰疹類病毒的開環核苷類藥物，是目前國內外廣泛應用的具有高度選擇性和較低毒性的抗病毒藥物，該藥在病毒感染的細胞中能選擇性地阻斷皰疹病毒復制，且毒性較小。

US4199574公開了用阿昔洛韋在治療病毒感染中應用。迄今阿昔洛韋已被50多個國家批準使用，是世界上銷售量較大的抗病毒藥。

目前，國內外阿昔洛韋有凍干粉針劑、注射液、片劑、眼膏、霜劑等劑型上市。現有的阿昔洛韋存在七種晶型，包括三種無水晶型，一種一水合物晶型，一種3/2水合物晶型和兩種阿昔洛韋鈉鹽。現有的阿昔洛韋晶型溶解性差滲透性差，其在水中的溶解度為1.62?mg/mL，油水分配系數logP為-1.56，其口服生物利用度只有10～20?%。

EP2412373A1（CN101602764A）中描述了阿昔洛韋3/2水合物晶型的制備方法：將阿昔洛韋與水按1:5-50混合，加熱至50-100℃，過濾，濾液降溫至0-30℃，析出晶體，過濾，干燥得到阿昔洛韋3/2水合物晶型。該申請中，僅提供了一種更有利于工業化生產的阿昔洛韋晶體，并無數據顯示該晶型的阿昔洛韋具有更好的透皮吸收性。

CN101987851A中描述了兩種阿昔洛韋鈉鹽晶型的制備方法：將阿昔洛韋鈉用水溶解，加入加甲醇，靜置析晶，得到阿昔洛韋鈉晶型I；將阿昔洛韋鈉用水溶解，加入乙醇、異丙醇、丙酮或其中兩種或者三種組成的混合溶劑，靜置析晶，得到阿昔洛韋鈉晶型II。該申請同樣沒有實驗數據顯示該晶型的阿昔洛韋具有更好的透皮吸收性。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種新型的阿昔洛韋共晶。

本發明的另一個目的在于提供上述阿昔洛韋共晶的制備方法。

本發明的再一個目的在于提供一種使用了上述共晶的制劑。

本發明所采取的技術方案是：

阿昔洛韋-戊二酸共晶，其化學式如式Ⅰ所示，

其X射線粉末衍射在衍射角度2θ在8.108、10.890、13.975、14.421、16.125、16.611、18.700、20.468、21.504、21.887、22.495、23.208、24.143、25.015、26.069、27.410、28.506、29.135、30.901、32.524、32.972、34.126、35.609、36.049、37.153具有特征峰。

上述阿昔洛韋-戊二酸共晶的一種制備方法，包括如下步驟：

1)??將阿昔洛韋和戊二酸按1：1的摩爾比混合；

2)??將阿昔洛韋和戊二酸的混合物以不低于15Hz的頻率進行研磨，在研磨過程中添加適量有機溶劑；

3)??將所得固體真空干燥，得到的白色粉末狀固體即為阿昔洛韋-戊二酸共晶。

上述制備方法中，有機溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈中的至少一種。

上述制備方法中，有機溶劑的添加量為10～20?μL/100?mg阿昔洛韋和戊二酸的混合物。

上述制備方法中，研磨的頻率優選為15～25Hz。

上述阿昔洛韋-戊二酸共晶的另一種制備方法，包括如下步驟：

1)??將戊二酸溶解于有機溶劑中制得戊二酸飽和溶液；

2)??將阿昔洛韋加入戊二酸飽和溶液中，充分攪拌；?

3)??將生成的沉淀過濾，干燥，得到白色粉末狀固體即為阿昔洛韋-戊二酸共晶。

上述制備方法中，有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的至少一種。

上述制備方法中，攪拌的時間不少于48小時。

一種藥用制劑，由權利要求1所述的阿昔洛韋-戊二酸共晶與可接受的藥用輔料組成。

本發明的有益效果是：

粉末X射線衍射和DSC測定結果表明，本發明制備的阿昔洛韋-戊二酸共晶晶型純度高，雜質含量低。

本發明涉及的制備方法所需溶劑量少，生產成本低，環境污染少。

本發明涉及的制備方法操作簡單，反應條件溫和，容易控制。

本發明涉及的制備方法重現性好，可以獲得穩定的目標產物。