[發明專利]一種制備高光學純度的醇類化合物的方法

在審

• 申請號: 201210404994.4
• 申請日: 2012-10-23
• 公開（公告）號: CN102876733A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 洪浩;鄭長勝;高峰;李雁飛;呂麗慧;呂彤;李艷君
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團（天津）股份有限公司;凱萊英生命科學技術（天津）有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C12P7/22
• 分類號: C12P7/22
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

1.一種制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于具體制備步驟如下：

（1）投料：向反應釜中加入主原料酮類化合物，磷酸鹽緩沖液100mmol/L，pH=6.0~7.0，使酮類化合物均勻分散于磷酸鹽緩沖液中；其中，R₁、R₂分別為C₁-C₈直鏈烷基、C₅-C₁₀環烷基、C₅-C₁₀芳基或吡啶基團，所述的芳基或吡啶基團未被取代或被選自以下的一個或多個基團所取代：鹵素、烷氧基、C₁-C₅直鏈烷基；酮類化合物與磷酸鹽緩沖液的用量比為1g/20～100mL；

（2）加酮還原酶：向反應釜中加入輔酶NAD⁺、甲酸銨、酮還原酶主酶和甲酸脫氫酶FDH，體系pH=6.0~7.0；其中，甲酸脫氫酶FDH為來源于Candida?boidinii的甲酸脫氫酶，酮類化合物與輔酶NAD⁺的用量比為1/0.001～0.01g；酮類化合物與甲酸銨的摩爾比為1:1～5eq；酮類化合物與酮還原酶主酶的用量比為1g/0.05～0.5g；酮類化合物與甲酸脫氫酶FDH的用量比為1g/0.001～0.01g；

（3）反應：體系于20～40℃攪拌保溫反應24～72h；

（4）后處理：體系用硅藻土過濾，有機溶劑萃取，靜置分液，有機相經干燥，過濾，濃縮得到粗品，再經柱層析純化得到純度較高的產品，純度95.0～98.0%，收率52.3～98.0％，ee值93.6～99.5%，MS(M+H)₊=?123.07～334.1；其中酮類化合物與有機溶劑的用量比為1g/20～80mL；酮類化合物與硅藻土的用量比為1g/10～50g；酮類化合物與柱層析純化中的硅膠的用量比為1g/5～20g，柱層析純化中的洗脫液為乙酸乙酯/石油醚=1:20，洗脫液用量為1g/20～80mL。

2.根據權利要求1所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（1）中酮類化合物與磷酸鹽緩沖液的用量比為1g/30～80mL。

3.根據權利要求1所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（2）中，酮類化合物與輔酶NAD⁺的用量比為1/0.003～0.01g；酮類化合物與甲酸銨的摩爾比為1:1～3eq；酮類化合物與酮還原酶主酶的用量比為1g/0.05～0.3g；酮類化合物與甲酸脫氫酶FDH的用量比為1g/0.003～0.01g。

4.根據權利要求1所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（3）中反應溫度為25～35℃；反應時間為32～72h。

5.根據權利要求1所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（4）中有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或甲基叔丁基醚；酮類化合物與有機溶劑的用量比為1g/20～60mL；酮類化合物與硅藻土的用量比為1g/15～40g；酮類化合物與柱層析純化中的硅膠的用量比為1g/8～15g，柱層析純化中的洗脫液為乙酸乙酯/石油醚=1:20，洗脫液用量為1g/30～70mL。

6.根據權利要求2所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（1）中酮類化合物與磷酸鹽緩沖液的用量比為1g/40～60mL。

7.根據權利要求3所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（2）中酮類化合物與輔酶NAD⁺的用量比為1/0.003～0.008g；酮類化合物與甲酸銨的摩爾比為1:1～2eq；酮類化合物與酮還原酶主酶的用量比為1g/0.05～0.2g；酮類化合物與甲酸脫氫酶FDH的用量比為1g/0.003～0.008g。

8.根據權利要求4所述的制備高光學純度的醇類化合物的方法，其特征在于所述步驟（3）中反應溫度為27～33℃；反應時間為32～50h。