[發(fā)明專利]一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210402458.0
• 申請(qǐng)日: 2012-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN102898333A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉占濱;劉春鳳;秦雅英;范寧;王敬偉;周輝;金連玉;張曉霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/44
• 分類號(hào): C07C271/44;C07C59/255;C07C269/06;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗老年癡呆藥物一種重酒石酸卡巴拉汀制備方法，特別涉及一種高純度重酒石酸卡巴拉汀制備方法。?

背景技術(shù)

重酒石酸卡巴拉汀是諾華公司開發(fā)的第二代選擇作用中樞的、可逆的、長(zhǎng)效非競(jìng)爭(zhēng)性乙酰膽堿酯酶（AchEI)和丁酰膽堿酯酶（BchE）抑制劑，其不僅可用于治療中、輕度老年癡呆癥，而且對(duì)晚期重癥AD患者療效更顯著，是目前國(guó)際普遍認(rèn)可，評(píng)價(jià)最高的阿爾茨海默型癡呆癥狀改善類藥物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本較高導(dǎo)致市場(chǎng)價(jià)格昂貴，因而需不斷研究其合成路線的改進(jìn)，以降低成本。?

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明在申請(qǐng)者結(jié)合文獻(xiàn)，進(jìn)行了大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，改進(jìn)并優(yōu)化出了一條操作簡(jiǎn)便，適合我國(guó)國(guó)情的工業(yè)化生產(chǎn)路線，成本較低，收率較高，污染小。?

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種具有如式（I）所示結(jié)構(gòu)的重酒石酸卡巴拉汀((S）-N-ethyl-N-methyl-3–[1-（dimethylamino)ethyl]penyl?carbamatehydrogen-（3R,3R）_ta?rtra）的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：?

(1)卡巴拉汀的合成：以（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚或其鹽與Ⅱ（甲乙氨基甲酰氯）為原料在堿性催化劑或無催化劑作用下成酯縮合成卡巴拉汀（(S）-N-乙基-3-［(1-二甲氨）乙酰］-N-甲基氨基甲酸苯醋），經(jīng)過回收溶劑，萃取、洗滌、干燥、蒸餾得黃色油狀物（卡巴拉汀）。所述（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚與甲乙氨基甲酰氯的摩爾比為l:1.05-1:1.2。?

（2）重酒石酸卡巴拉汀的合成：將1所得產(chǎn)物于合適溶劑中與L-（+）-酒石酸反應(yīng)、結(jié)晶、分離、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步驟所適合溶劑為正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮等一種或幾種混合溶劑。?

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：?

(l）本發(fā)明為常壓反應(yīng)，設(shè)備投資少，操作簡(jiǎn)便安全。?

(2）本發(fā)明成本低，原料簡(jiǎn)單、易得，所用的溶劑都為市售的常規(guī)試劑。?

(3）本發(fā)明對(duì)環(huán)境友好、污染少，三廢處理負(fù)擔(dān)明顯減小，達(dá)?到了清潔生產(chǎn)的要求，有利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。?

(4）本發(fā)明反應(yīng)工藝難度低，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物與未反應(yīng)的原料分離容易，用簡(jiǎn)單的萃取分離就可分開。?

(5）本發(fā)明經(jīng)濟(jì)性好，反應(yīng)選擇性高，反應(yīng)副產(chǎn)物少，回收產(chǎn)率好，兩步收率為87％。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便安全，反應(yīng)終了未反應(yīng)的原料易分離回收和循環(huán)利用。?

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的介紹，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。?

實(shí)施例1?

(1）在三口燒瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）與250ml吡啶，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，減壓回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，溫度60℃-75℃，回收吡啶后，加100ml異丙醚提取，0.lmol/LNaOH溶液洗滌、水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去異并醚，真空干燥后，得黃色液體卡巴拉汀游離堿29.2g，收率97.5%。?

（2）將1所得產(chǎn)物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加熱90℃攪拌，待反應(yīng)液澄明后，于攪拌下自然降溫至室溫，析出產(chǎn)品，抽濾，干燥后得重酒石酸卡?巴拉汀成品42.5g，收率91%。?

實(shí)施例2?

(1）在三口燒瓶中加入（S）-3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚（19.8g，0.12mol）與丙酮130ml，加入4.5g無水碳酸鈉活化一定時(shí)間，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，反應(yīng)8小時(shí)，回收丙酮后，加二氯甲烷110ml和水150ml，用鹽酸調(diào)pH至3,萃取，棄去有機(jī)相，水層加入150ml二氯甲烷，加入濃氨水調(diào)pH至10，分出水層，100ml水洗有機(jī)相，分出二氯甲烷層減壓蒸干溶劑，得黃色液體卡巴拉汀游離堿29.3g，收率97.6%。?

（2）將1所得產(chǎn)物溶于200ml異丙醇，加入L-（+）-酒石酸（18g，0.12mol），加熱回流，待反應(yīng)液澄明后，于攪拌自然降至室溫，分離干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g，88.2%。?

實(shí)施例3?