[發明專利]具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P膠束及其制備方法

無效

• 申請號: 201210401468.2
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN102989002A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 吳燕;吳誠;趙應征;孫昌正
• 申請（專利權）人: 吳燕
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61K9/10;A61P31/00;A61P35/00;C08G65/333
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 史霞

【技術領域】

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P膠束及其制備方法。

【背景技術】

在腫瘤化學藥物治療中發現，90％以上的化療藥物會被正常組織吸收，毒副作用大，而且腫瘤細胞會對多數化療藥產生耐藥性。

阿霉素是一種蒽環類抗生素，具有廣譜抗腫瘤作用，臨床用于治療白血病、淋巴癌和實體瘤等。然而，由于其具有較強的心臟毒性，同時腫瘤細胞容易對其產生耐藥性，使其應用受到了限制。

高分子-藥物偶聯物是一種很有效的增加藥物水溶性、提高載藥量的方式，其將小分子藥物接入大分子載體，制成高分子前藥，特別是納米級聚合粒子由于其小尺寸效應和表面、界面效應，其突出優勢在于：被動靶向和緩控釋作用；避免被腎臟快速清除，延長藥物血漿半衰期。從而提高藥效、減輕不良反應，方便患者使用。

泊洛沙姆(Poloxamer)結構為聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的三嵌段共聚物，其結構通式為HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中PEO段為聚氧乙烯，PPO段為聚氧丙烯。泊洛沙姆124、188、237、338和407已收載在美國國家處方集中，泊洛沙姆188收載于英國藥典。泊洛沙姆188靜脈注射毒理學研究表明其系統毒性很低，小鼠靜脈注射的LD50為3g/kg以上，狗可以耐受連續3天以500mg/(kg·h)的速度輸注。近些年研究發現，泊洛沙姆能夠有效的克服腫瘤多藥耐藥性。

已有一些高分子-藥物偶聯物陸續進入臨床試驗階段，還有部分高分子-藥物偶聯物已批準上市，但主要集中為聚乙二醇(PEG)-抗腫瘤藥物偶聯物，但是聚乙二醇體內不能降解，長期應用會產生蓄積，存在著潛在安全性問題。而泊洛沙姆安全性較高，但尚未見應用泊洛沙姆與抗腫瘤藥物阿霉素形成偶聯物克服腫瘤耐藥作用的研究報道。

【發明內容】

本發明的目的是針對上述技術問題，提供一種具有克服腫瘤耐藥性的DOX-P。其特征在于：所述DOX-P結構通式為I所示，通過將末端為羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基與阿霉素的伯氨基以酰胺鍵形式連接，其中R-NH2表示阿霉素。

優選的，所述DOX-P按照每1ml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自組裝形成DOX-P膠束。

優選的，所述DOX-P膠束通過高壓均質、機械過濾或強力超聲處理，可得到粒徑范圍均一的納米級膠束，所述納米級膠束的粒徑分布于50-300nm范圍內。

優選的，所述DOX-P膠束粒徑分布于100-200nm范圍內。

優選的，所述DOX-P膠束可以采用藥學公知的制劑技術制成供口服、黏膜、注射或外用的制劑。

DOX-P保持了阿霉素的抗腫瘤活性，降低腫瘤細胞的耐藥性，同時具有自組裝形成膠束的性質，臨界膠束濃度低于泊洛沙姆，具有較好的穩定性和針對腫瘤部位的被動靶向作用。

本發明的另一個目的是提供具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法。所述DOX-P的制備方法包括以下步驟：

a、將泊洛沙姆溶解于二氧六環中至泊洛沙姆濃度為0.1-5mol/L，加入與泊洛沙姆物質的量比為2-3的丁二酸酐，與泊洛沙姆物質的量比為0.5-10的催化劑4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，與泊洛沙姆物質的量比為1-10的縛酸劑三乙胺，進行縮合反應，，得到末端含羧基的高聚物，將反應液倒入截留分子量為7kD的透析袋透析，真空冷凍干燥即得末端為羧基的高聚物，備用；

b、將經過步驟a所得的末端含羧基的高聚物溶于有機溶劑中至濃度為0.1-10mol/L，加入與該高聚物物質的量比為0.5-10的催化劑a和b反應，加入與該高聚物物質的量比為2-3的阿霉素反應；

c、將經過步驟b所得反應液轉移至截留分子量為7kD的透析袋，使用步驟b中所述有機溶劑作為透析介質進行透析；然后換用超純水作為透析介質進行透析，透析液真空冷凍干燥，即得DOX-P。