[發(fā)明專利]具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P膠束及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210401468.2
• 申請(qǐng)日: 2012-10-19
• 公開（公告）號(hào): CN102989002A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳燕;吳誠(chéng);趙應(yīng)征;孫昌正
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吳燕
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/704;A61K9/10;A61P31/00;A61P35/00;C08G65/333
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 史霞

1.一種具有抗腫瘤耐藥性的泊洛沙姆-阿霉素偶聯(lián)物(DOX-P)，其特征在于：所述DOX-P結(jié)構(gòu)通式為I所示，通過(guò)將末端為羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基與阿霉素的伯氨基以酰胺鍵形式連接，其中R-NH₂表示阿霉素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P按照每1ml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自組裝形成DOX-P膠束。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P膠束通過(guò)高壓均質(zhì)、機(jī)械過(guò)濾或強(qiáng)力超聲處理，可得到粒徑范圍均一的納米級(jí)膠束，所述納米級(jí)膠束的粒徑分布于50-300nm范圍內(nèi)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P膠束粒徑分布于100-200nm范圍內(nèi)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P，其特征在于：所述DOX-P膠束可以采用藥學(xué)公知的制劑技術(shù)制成供口服、黏膜、注射或外用的制劑。

6.一種如權(quán)利要求1所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于：所述DOX-P的制備方法包括以下步驟：

a、將泊洛沙姆溶解于二氧六環(huán)中至泊洛沙姆濃度為0.1-5mol/L，加入與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為2-3的丁二酸酐，與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為0.5-10的催化劑4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，與泊洛沙姆物質(zhì)的量比為1-10的縛酸劑三乙胺，進(jìn)行縮合反應(yīng)，，得到末端含羧基的高聚物，將反應(yīng)液倒入截留分子量為7kD的透析袋透析，真空冷凍干燥即得末端為羧基的高聚物，備用；

b、將經(jīng)過(guò)步驟a所得的末端含羧基的高聚物溶于有機(jī)溶劑中至濃度為0.1-10mol/L，加入與該高聚物物質(zhì)的量比為0.5-10的催化劑a和b反應(yīng)，加入與該高聚物物質(zhì)的量比為2-3的阿霉素反應(yīng)；

c、將經(jīng)過(guò)步驟b所得反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至截留分子量為7kD的透析袋，使用步驟b中所述有機(jī)溶劑作為透析介質(zhì)進(jìn)行透析；然后換用超純水作為透析介質(zhì)進(jìn)行透析，透析液真空冷凍干燥，即得DOX-P。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于：所述的催化劑a選自：二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCL)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、疊氮磷酸二苯酸(DPPA)、對(duì)甲苯磺酰疊氮或2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮；所述催化劑b選自：羧基琥珀酰亞胺(NHS)、N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4酮(DEPBT)或N-羥基苯并三氮唑(HOBT)。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于：所述的催化劑a選自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCL)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)；所述催化劑b選自羧基琥珀酰亞胺(NHS)或N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑選自：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲氯呋喃、二甲基亞砜或二氧六環(huán)。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的具有抗腫瘤耐藥性的DOX-P的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。