[發明專利]用于改善雷帕霉素生物利用度的納米載藥顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201210401434.3
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN102871966A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 黃寧平;張菲菲
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/436;A61K47/34;A61P37/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明涉及生物材料與納米技術領域，具體涉及一種具有適宜包封率和載藥量，高生物安全性，并且能夠緩慢釋放藥物雷帕霉素的納米級藥物載體及其制備方法。

背景技術

雷帕霉素(Rapamycin)是具有低腎毒性的強有力免疫抑制藥物，廣泛應用于移植手術中。同時它又能有效抑制血管損傷后血管平滑肌細胞的增殖和遷移能力，從而減少血管再狹窄的發生，并且它還能夠促進心肌缺損處心肌細胞增殖，因而在心血管疾病治療方面有很大應用前景。但由于其自身的低溶解性及現階段的給藥方式，極大地限制了其藥效的發揮和應用范圍。

納米載藥系統作為一種優化藥效的有效手段已經成為藥劑學以及現代生物醫學領域的研究熱點。研究較多的納米載藥系統包括納米脂質體、納米球、納米囊、固體脂質納米粒以及聚合物膠囊等。目前，納米載藥系統的研究熱點主要集中于針對癌癥的診斷和靶向治療制劑的開發，已經有部分制劑通過實驗階段進入臨床試驗或進入市場。心血管疾病與癌癥一樣，嚴重威脅著人類健康，但是由于部分疾病病理機制解釋不完善、缺乏有效靶向作用基團等原因，針對心血管疾病診斷治療藥物的載藥系統研究遠遠落后于癌癥，而許多藥物因為水溶性差、吸收率低、生物利用度低、口服給藥困難等因素尚未得到很好的應用，目前，國內外對雷帕霉素納米載體的研究仍然處于初始階段，國內并沒有有效的雷帕霉素緩釋口服制劑上市，鑒于該藥在多疾病領域的良好治療效果，針對該藥開發一種合適的納米載體符合市場需求以及臨床需要。

本專利使用乳化溶劑揮發法制備PEG-PLGA納米微球搭載雷帕霉素，類似的研究未見報道。PLGA及PEG均為FDA批準的具備生物安全性的高分子聚合物，二者合成的嵌段聚合物體內降解產物對機體無毒副作用。用乳化溶劑揮發法制備的納米載藥顆粒，內層為由疏水性PLGA嵌段與藥物通過物理作用形成的核心，外層為親水的PEG水化層，該水化層不僅可以解決難溶性藥物雷帕霉素的水溶性問題，還可以幫助納米顆粒躲避網狀內皮系統的吞噬，降低血清蛋白的粘附作用，從而延長藥物在循環系統中的停留時間，有利于口服緩釋制劑的開發，避免了靜脈注射藥物制劑對表面活性劑以及溶劑殘留的高要求、潛在的生物安全性風險以及給藥方式上的不便。由于PEG末端可以是活性基團，通過簡單的化學反應可以在納米顆粒表面進一步修飾配基或其它靶向基團，達到靶向病變組織、器官的目的，從而提高病灶部位的藥物濃度，減小藥物對其它組織器官的毒副作用。另外，PLGA作為一種生物可降解聚合物，能夠在循環過程中緩慢降解為無生物毒性的小分子物質，同時在降解過程中釋放出包裹的藥物，實現藥物的緩慢釋放，通過改變PLGA中乳酸和羥基乙酸的比例還可以控制藥物的釋放速率，以求滿足不同藥物的給藥需求，提高藥物的吸收率和生物利用度，達到藥效的最大化。

發明內容

技術問題：本發明的目的是通過納米合成技術，構建針對藥物雷帕霉素的納米載藥系統，優化現有藥物給藥方式，解決雷帕霉素水溶性、吸收性、靶向性、生物利用度存在的問題。本發明的另一目的是提供一種制備上述雷帕霉素納米載藥系統的方法，使其具有重復性好，操作方便，簡單易行，成本低廉等優點。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明的用于改善雷帕霉素生物利用度的納米載藥顆粒為：

使用聚乙二醇-聚乳酸羥基乙醇酸共聚物PEG-PLGA作為載體，其中PEG末端為甲氧基、氨基或羧基活性基團，通過乳化溶劑揮發法形成具有核殼結構的內部包裹雷帕霉素，外部親水的粒徑為100～120nm的納米載藥顆粒。

本發明的用于改善雷帕霉素生物利用度的納米載藥顆粒的制備方法，包括以下步驟：

1)稱取所述共聚物PEG-PLGA以及雷帕霉素，分別充分溶解于丙酮中；

2)磁力攪拌將所述共聚物PEG-PLGA的丙酮溶液與雷帕霉素的丙酮溶液混合均勻后，得到有機混合液，將該有機混合液滴入磁力攪拌下的水中，保持持續攪拌30～60min，得到有機相和水相的混合液體；

3)將步驟2)所得混合液體用超聲乳化儀超聲處理1～2min；

4)真空干燥3～6h除去丙酮；

5)將步驟4)除去丙酮后剩余液體轉移至離心管中離心除去游離藥物；

6)轉移上清液至超濾管中超濾濃縮納米顆粒，超純水洗滌除去殘留丙酮；

7)所得濃縮液使用冷凍干燥機凍干。

其中：

步驟1)中共聚物PEG-PLGA與雷帕霉素投料濃度比例為9-11∶1，使用丙酮作為溶劑，溶解PEG-PLGA與雷帕霉素所用丙酮的體積比是2∶1。