[發明專利]一種硝呋太爾的合成方法

有效

• 申請號: 201210401059.2
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN102863434A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 劉新泉;王平;劉明霞;李曉峰
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種硝呋太爾的合成方法。

背景技術

硝呋太爾（Cefditoren?Pivoxil）化學名為：5-[（甲硫基）甲基]-3-[[（5-硝基-2-呋喃）亞甲基]氨基]-2-惡唑烷酮，分子式為C10H11N3O5S，分子量為285.28，化學結構式如下：

硝呋太爾是意大利Poli?Industria?Chimica?S.p.A公司于60年代開發研制上市，硝基呋喃類抗菌素類藥物，具有顯著的治療陰道混合感染的作用，其殺滴蟲活性與甲硝唑等效，同時具有抗菌作用，還能有效地殺滅沙眼衣原體和支原體、對念珠菌也有一定的活性。硝呋太爾口服和陰道給藥顯示其耐受性良好，也無耐藥現象，對細菌性陰道炎的治愈率與氨芐青霉素、羧芐青霉素等效，且不良反應發生率顯著低于氨芐青霉素、羧芐青霉素。硝呋太爾是一個廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強的殺滅作用，對由細菌、滴蟲，霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病有良好的治療效果。

目前根據文獻報道，硝呋太爾的合成主要有以下二種方法：

方法一：參見比利時專利Belg?pat.635608(1963)；CA61:16069c，其化學反應式如下：

方法二：參見法國專利Fr.M?4544（1966）；CA?66：59221a，其化學反應式如下：

上述兩種方法并無本質的不同，都是以環氧氯丙烷為起始原料，僅僅是在制備3-甲硫基-2-羥基-丙基肼時，反應次序略有不同。但是上述合成方法均是在甲醇-甲醇鈉的堿性環境中進行的，而在工業化規模的生產中，由于使用了金屬鈉，會帶來爆炸的危險性。另外上述合成方法反應率和收率都較低，產品雜質多、純度低。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于針對現有技術中存在的問題，提供一種收率高、雜質少、質量穩定的硝呋太爾的合成方法。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：

一種硝呋太爾的合成方法，包括以下步驟：

步驟1、將環氧氯丙烷加入反應瓶中，在0～10℃下緩慢滴加甲硫醇鈉，滴畢后，室溫下反應3小時，減壓蒸餾，收集餾分得2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷；其中所述環氧氯丙烷與甲硫醇鈉的摩爾比為1:5；

步驟2、將水合肼加入三口瓶中，在90～95℃下滴入2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷，滴畢繼續保溫反應2小時，減壓蒸餾，收集餾分得3-甲硫基-2-羥基-丙基肼；其中所述水合肼與2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷的摩爾比為1:1~1.1:1；

步驟3、取3-甲硫基-2-羥基-丙基肼加入碳酸二甲酯，在堿存在條件下加熱反應得N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮；其中所述3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯的摩爾比為1∶1~1:1.2；

步驟4、取5-硝基糠醛二乙酯加入乙醇在稀酸存在條件下水解得5-硝基糠醛；其中所述乙醇與5-硝基糠醛二乙酯的摩爾比為1:0.05；

步驟5、在避光條件下將N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛混合，在15-30℃攪拌2小時后、靜置2小時，濾過、濾餅用乙醇洗滌，干燥，得硝呋太爾粗品，重結晶純化得硝呋太爾純品；其中所述N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛的摩爾比為1:1~1∶1.05。

本發明所述制備方法以環氧氯丙烷為反應原料，與甲硫醇鈉發生取代反應生成2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷，2-（甲硫基甲基）-氧雜環丙烷與水合肼發生肼解反應3-甲硫基-2-羥基-丙基肼，然后3-甲硫基-2-羥基-丙基肼與碳酸二甲酯堿存在條件下進行閉環反應得到N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮。N-氨基-5-甲硫基甲基-2-惡唑烷酮與5-硝基糠醛二乙酯水解得到的5-硝基糠醛縮合生成硝呋太爾粗品，最后重結晶純化得到硝呋太爾。本發明所述合成方法在甲醇鈉的堿性條件下進行閉環反應，避免了金屬鈉的使用，保證生產安全。同時提高了硝呋太爾的收率，減少了的產品雜質含量，提高了硝呋太爾純品的純度。

作為優選，步驟1所述收集餾分為收集42-60℃餾分。

作為優選，步驟2所述減壓蒸餾為先濃縮至粘稠，再在-0.095~-0.1MPa真空度下蒸餾。

作為優選，步驟3所述稀酸為稀硫酸。

作為優選，步驟4所述水解的反應條件為加熱回流反應30分鐘。