[發(fā)明專利]一種具抗腫瘤活性的紫杉醇脂質(zhì)納米粒注射液

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210399959.8
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN102871963A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 虞和永;游劍;李云龍;胡富強;袁弘;杜永忠
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種紫杉醇脂質(zhì)納米粒注射液，尤其涉及一種含有紫杉醇和維生素E的新型脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，具有高效抗腫瘤活性及克服腫瘤耐藥性。?

背景技術(shù)

紫杉醇是紅豆杉科這種生長較慢的常綠喬木中分離得到的天然化合物。它具有較明顯并且獨特的抗腫瘤療效。紫杉醇通過作用于細胞內(nèi)微管蛋白來阻斷有絲分裂，使快速分裂的癌細胞死亡。同時，紫杉醇可引發(fā)細胞凋亡、調(diào)控免疫，使腫瘤細胞被殺傷或抑制。強大而獨特的抗腫瘤機理，使得紫杉醇已然成為現(xiàn)今世界上最熱門、最暢銷、最緊缺、最昂貴，同時也是臨床應(yīng)用最廣泛的抗腫瘤藥物。紫杉醇目前主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌等也有一定的療效。

紫杉醇的強大抗腫瘤療效是廣大患者的福祉，但是其極微小的溶解性制約了臨床應(yīng)用。紫杉醇不溶于水，溶解于氯仿、丙酮、乙醇等有機溶劑。目前商品化的紫杉醇制劑是將其溶解于聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）與乙醇1:1的溶劑（浮乳）中，使用時加水稀釋。然而聚氧乙烯蓖麻油會引起較嚴重的不良反應(yīng)，如中性粒細胞減少、骨髓抑制等。同時，聚氧乙烯蓖麻油與聚氯乙烯（PVC）接觸會產(chǎn)生焦碳酸二乙酯，易導(dǎo)致過敏。因此，該制劑不能與含有聚氯乙烯的容器、注射器等接觸，這極大地限制了它的使用。由此看來，改善紫杉醇的溶解性，尋找更加安全、低毒性的助溶劑是目前紫杉醇使用的一大要求。

研究發(fā)現(xiàn)，維生素E具有抑制腫瘤生長、降低或延緩腫瘤發(fā)生的作用。流行病學(xué)資料顯示，人體維生素E攝入量與腫瘤呈負相關(guān)關(guān)系。體內(nèi)維生素E水平低的人比正常水平的人得肺癌的危險性高2.5倍。小鼠服用維生素E后能夠明顯降低致癌物誘導(dǎo)的皮膚癌和乳腺癌的幾率。給實驗小鼠喂食含有較高濃度維生素E的小麥胚芽油，能夠明顯降低腹腔注射甲基膽蒽引起的皮膚癌的發(fā)病率。

這主要是因為，維生素E是一種較強的抗氧化劑，能夠抑制并清除體內(nèi)自由基，并阻斷致癌物亞硝胺的形成，保護細胞的正常活動。而多種化學(xué)致癌物屬于強氧化劑，維生素E的抗氧化性質(zhì)能夠有效地防止此類致癌物對機體的損傷。其次，維生素E對免疫系統(tǒng)的保護作用。維生素E能夠明顯增強動物體的免疫反應(yīng)，實驗結(jié)果表明，維生素E可使雛雞的被動免疫增強，使小鼠脾臟重量增加，輔助T細胞活性明顯增強。當(dāng)維生素E缺乏時，淋巴細胞對有絲分裂原刺激后的增值能力降低，遲發(fā)超敏反應(yīng)降低；如果攝取超過需要量2-10倍的維生素E，可增強遲發(fā)超敏反應(yīng)，加強單核-吞噬細胞系統(tǒng)對顆粒物抗原的清除，提高宿主的免疫力。同時，維生素E能夠抑制腫瘤細胞生長，實驗數(shù)據(jù)顯示，維生素E對小鼠神經(jīng)母細胞瘤、小鼠黑色素瘤、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤細胞的增殖有顯著的抑制作用。維生素E還能夠誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)母細胞瘤、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤細胞的產(chǎn)生形態(tài)分化，使細胞體積增大。體外實驗顯示，維生素E能夠直接抑制前列腺腫瘤細胞的生長，并能夠增強抗腫瘤藥物（例如阿霉素）的療效，降低毒副作用。再次，維生素E可保護體內(nèi)維生素A和維生素C不被氧化破壞，這些維生素的存在可維持機體免疫系統(tǒng)進行正常的生理活動，維持正常免疫功能。通過這一過程，維生素E起到了間接保護機體、預(yù)防癌變的作用。除此之外，維生素E與其他各類抗腫瘤藥合并使用的潛力很大，可能達到增強抗癌療效、減小毒性的作用。

以上研究結(jié)果都可以表明，維生素E對人體維持正常的免疫功能、增強體抗力、抵御癌變都有積極的作用。同時，維生素E是一種油狀脂質(zhì)，其對紫杉醇的溶解性較好。可以滿足臨床給藥對藥物含量的要求。

腫瘤細胞對多種化學(xué)藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，稱多藥耐藥（MDR），是造成腫瘤化學(xué)藥物治療（化療）失敗的主要原因。統(tǒng)計表明，腫瘤年死亡率中，屬內(nèi)在性多藥耐藥（intrinsic?MDR）的腫瘤，包括消化器官、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤引起的約占61%；屬獲得性多藥耐藥（acquired?MDR）的腫瘤，包括皮膚癌、乳腺癌、生殖器癌、內(nèi)分泌腫瘤、白血病和淋巴瘤，約占33%。這就是說，90%以上腫瘤患者死因都與耐藥有關(guān)。另一方面，新發(fā)現(xiàn)的藥物如紫杉醇和治療慢性粒性白血病的STI-571.，都是剛用于臨床就發(fā)現(xiàn)有耐藥性，這使問題更加嚴重。因此，腫瘤耐藥基因的表達和逆轉(zhuǎn)MDR的研究成為腫瘤治療亟待解決的問題。