[發(fā)明專利]血清腫瘤標(biāo)志物檢測的微型化磁通門生物傳感器制作方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210397950.3
• 申請日: 2012-10-18
• 公開（公告）號: CN102935996A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周勇;雷沖;雷劍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: B81C1/00
• 分類號: B81C1/00;G01N27/72
• 代理公司: 上海漢聲知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)檢測方法與磁性傳感技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及血清腫瘤標(biāo)志物檢測的微型化磁通門生物傳感器制作方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是當(dāng)今威脅人類健康和生命的主要疾病之一，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢。目前臨床主要的腫瘤檢測手段包括：

[1]實驗室檢查：主要包括血、尿、大便的常規(guī)檢查、生化及免疫檢查、病理學(xué)檢查等。

[2]放射學(xué)檢查：主要包括X光透視、X光攝片、X光造影檢查、CT掃描、核磁共振成像等。

[3]放射性核素檢查：即同位素檢查，包括功能測定檢查、掃描及伽瑪照射檢查、放射免疫分析等。

[4]超聲波檢查：包括A型、B型超聲波檢查。

[5]內(nèi)窺鏡檢查：包括各種硬性或光學(xué)纖維鏡。

在腫瘤的研究和臨床實踐中，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是關(guān)鍵。目前常規(guī)的影像方法如X線、CT、核磁共振、B超等僅能發(fā)現(xiàn)0.5cm以上的腫塊，這時部分腫瘤已經(jīng)處于中晚期，有的腫瘤已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，多數(shù)病人已經(jīng)喪失了最佳的治療時機。血清腫瘤標(biāo)志物在腫瘤普查、診斷、判斷預(yù)后和轉(zhuǎn)歸、評價治療療效等方面都具有較大的實用價值。血清腫瘤標(biāo)志物檢測已經(jīng)成為早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的方法之一，目前已經(jīng)發(fā)展了多種血清腫瘤標(biāo)志物檢測技術(shù)并不斷地應(yīng)用于臨床如免疫放射分析法、酶標(biāo)記免疫分析技術(shù)、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、熒光免疫分析法、液體芯片檢測技術(shù)等，這些方法各有其優(yōu)點，如液體芯片一次能檢查出多種腫瘤標(biāo)志物，和多次檢測相比降低了成本。但這些方法的不足之處在于缺乏靈活性，單項指標(biāo)敏感性低、特異性較差。在檢測速度、準(zhǔn)確率和檢測費用方面均存在缺陷，因此利用多學(xué)科交叉的優(yōu)勢研制新型腫瘤標(biāo)志物檢測的生物傳感器技術(shù)顯得尤為重要。

生物傳感器是利用生物活性材料（如酶、蛋白質(zhì)、DNA、抗體、抗原、生物膜等）與物理化學(xué)換能器（如電化學(xué)、光學(xué)、機械、電、磁等）有機結(jié)合構(gòu)成的一種生物信息檢測分析工具。由于生物傳感器在醫(yī)療保健、疾病診斷、食品安全檢測等具有廣泛的用途，受到了世界各國科學(xué)家的深入研究和大力研發(fā)；然而仍存在一些因素限制了生物傳感器的大規(guī)模應(yīng)用和推廣，如傳統(tǒng)生物傳感器的分析操作步驟太多、分析周期長、價格昂貴、體積大、昂貴的光學(xué)檢測設(shè)備及需要訓(xùn)練有素的專業(yè)人員才能完成等。近年來，由于免疫磁珠技術(shù)的不斷進展和傳感器技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們提出了將磁傳感器并結(jié)合磁性標(biāo)簽研制用于生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)、毒物學(xué)等生物信息探測的新一代生物傳感器。利用磁傳感器并結(jié)合磁性標(biāo)簽用于探測生物分子的理念最早是由美國海軍實驗室的Baselt等[Baselt?D.R.,Lee?G.U.,Natesan?M.,Metzger?S.W.,Sheehan?P.E.,Colton?R.,A?biosensor?based?on?magnetoresistance?technology,Biosens.Bioelectr.17(1998)731.]于1998年提出的，由此開啟了磁生物傳感器研究的熱潮。目前已報道的用于磁性納米粒子（磁珠）檢測的磁傳感器，主要有電磁感應(yīng)式傳感器、超導(dǎo)量子干涉器、磁通門傳感器、磁阻傳感器、霍爾傳感器、巨磁電阻傳感器和巨磁阻抗傳感器等。磁通門傳感器作為一種弱磁場檢測器件，近年來在衛(wèi)星發(fā)射、運載火箭、航天器等更是作為姿態(tài)敏感器而被廣泛使用，然而傳統(tǒng)的磁通門傳感器具有體積大、高重量、功耗大及長期穩(wěn)定性差等缺點。90年代以來，微機電系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)的飛速發(fā)展，為微型化磁通門傳感器的研制提供了一條有效可靠的途徑。采用MEMS技術(shù)研制微型化、集成化的磁通門傳感器成為國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點。與傳統(tǒng)的磁通門傳感器相比較，MEMS磁通門傳感器結(jié)構(gòu)緊湊，體積小、質(zhì)量輕，安裝調(diào)試簡單，不怕震動撞擊，受環(huán)境溫度變化影響小，在磁場檢測與生物醫(yī)學(xué)檢測方面展示出廣闊的應(yīng)用前景。

經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，Dieckhoff等（Diechhoff?J.,Schilling?M.,Ludwig?F.）在《Appl.Phys.Lett.》（美國應(yīng)用物理快報）《Vol.99，pp.112501，2011》提出使用磁通門傳感器來探測磁性納米粒子，證明了磁通門傳感器在生物醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域的可行性，但該研究工作只是得到了磁通門傳感器對Fe3O4磁性納米粒子的響應(yīng)，沒有實現(xiàn)對生物標(biāo)志物的檢測。