[發明專利]醋酸特拉司酮及其中間體的制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210397833.7
• 申請日: 2012-10-19
• 公開（公告）號: CN103772468B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: 田衛學;史學松;王海;楊柳
• 申請（專利權）人: 華潤紫竹藥業有限公司
• 主分類號: C07J21/00
• 分類號: C07J21/00;C07J5/00;C07J7/00;C07J41/00
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技術領域

本發明涉及甾體化合物3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α，21-雙羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制備方法及其中間體。

背景技術

化合物3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α，21-雙羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物1)為制備醋酸特拉司酮(化學名為17α-乙酰氧基-11β[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮，英文名為TelapristoneAcetate)的關鍵中間體；醋酸特拉司酮又名CDB-4124，是一種選擇性的黃體酮受體調節劑，可用于治療子宮肌瘤、子宮內膜異位、乳腺癌、痛經等。

WO9741145中公開了以3，3-(亞乙二氧基)-17α-羥基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯為原料，經過5步反應得到化合物1，進一步制備得到醋酸特拉司酮，其工藝路線如路線1所示：[路線1]

路線1所用起始原料3，3-(亞乙二氧基)-17α-羥基-17β-氰基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯需要通過3，3-(亞乙二氧基)-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮與氰化物反應制備得到，氰化物對于生產人員的職業健康和環境都有較大危害。另外，該路線第1步反應的產物需要使用柱層析方法純化獲得；第2步反應需要-78℃的低溫反應，均不利于擴大規模的工業化生產。

發明內容

本發明的目的之一為提供一種成本低、收率較高、易于工業化生產的制備3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α，21-雙羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的方法。

本發明的目的之二為提供新的甾體化合物及其制備方法。

本發明的目的之三為提供新甾體化合物的用途。

甾體化合物為：

化合物2

其中，R為：(a)0

(b)R₁為C₁～C₃直鏈烷烴

化合物2由化合物5通過溴代、水解反應得到。化合物5可采用CN201210016090中的方法制備得到或者通過其他任何已知的方法得到。

化合物3的結構式為：

化合物3

化合物3由化合物2通過醋酸酯取代反應以及3位水解反應得到。

化合物4的結構式為：

化合物4

化合物4由化合物3通過水解反應得到。

化合物4可用于制備醋酸特拉司酮的關鍵中間體化合物1，然后進一步采用WO9741145中公開的方法由化合物1制備得到醋酸特拉司酮。

本發明還提供一種3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α，21-雙羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯新的制備方法，該制備方法如下：

以化合物5為起始原料，在溴素、吡啶、二氯甲烷體系中0℃左右進行溴化反應，然后水解制備得到化合物2；化合物2在醋酸鉀、碘化鉀體系中發生取代和水解反應得到化合物3；化合物3在碳酸氫鉀的甲醇溶液中回流水解得到化合物4；化合物4在乙二醇、對甲苯磺酸、原甲酸三乙酯、二氯甲烷體系中室溫反應得到化合物1。以化合物5為原料，經過4步反應，制備化合物1的總摩爾收率可達到50％以上。

具體反應路線如路線2所示：

[路線2]

其中，R為：(a)0

(b)R₁為C₁～C₃直鏈烷烴

本發明的有益效果為：

1、本發明避免了使用劇毒品氰化物及-78℃低溫條件，便于操作，且利于工業化生產。

2、本發明的制備方法反應條件溫和、原料試劑簡單易得、成本低廉、收率較高。

具體實施方式

實施例1：17α-羥基-21-溴-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，20-雙酮