[發明專利]8-氯茶堿及其中間體7,8-二氯茶堿的制備工藝

有效

• 申請號: 201210397569.7
• 申請日: 2012-10-18
• 公開（公告）號: CN102875553A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 吳生文
• 申請（專利權）人: 江西隆萊生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;王衛彬

技術領域

本發明涉及醫藥化工中間體的制備工藝，具體涉及一種8-氯茶堿及其中間體7,8-二氯茶堿的制備工藝。

背景技術

7,8-二氯茶堿（式2）和8-氯茶堿（式3）是兩種重要的醫藥化工中間體，主要用于抗過敏藥茶苯海明（式4）的生產。茶苯海明（式4）又稱茶海拉明、乘暈寧、暈海寧等，其具有抗組胺作用，可抑制血管滲出，減輕組織水腫，并有鎮靜和鎮吐作用。目前8-氯茶堿的生產主要有兩條路線，一是以茶堿（式1）為起始原料；另一則是以咖啡因（式5）為起始原料。

用咖啡因（式5）做原料時，通常以硝基苯為溶劑、碘為催化劑，咖啡因（式5）和氯氣反應生成7′,8-二氯咖啡因（式6），經水解制得8-氯茶堿（式3）。中國專利CN101016298報道了改進的工藝，但仍然沒能解決該路線固有反應溫度高、能耗大、反應周期長等問題，收率通常在60-65%。其反應式如下：

另一路線以茶堿（式1）為原料，但通常也需要高溫反應。專利US2614105（1952年10月14日）報道了以茶堿（式1）為原料的合成路線，其中氯化反應以多種高沸點溶劑為反應介質，在較高溫度下進行，例如在硝基苯中保持70℃以上；在1,1,2,2-四氯乙烷中保持70-78℃；在硝基甲烷中保65-70℃等。

與咖啡因（式5）作原料的路線相比，茶堿（式1）作原料的路線收率有較大提高，通常在75-85%；但因為其反應溫度也較高，難以避免氯進攻茶堿（式1）的4位和5位而不同程度地生成一些4位或5位以氯、羥基、烷氧基等取代的副產物，使得分離提純困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的7,8-二氯茶堿的制備工藝中，反應溫度高，操作危險性高，對設備腐蝕性強，反應能耗大，制備周期長，反應收率低，產品純度較差等缺陷，而提供了一種8-氯茶堿及其中間體7,8-二氯茶堿的制備工藝。本發明的制備工藝，在10～40℃下就可高效制備7,8-二氯茶堿。所述的制備工藝操作安全，對設備腐蝕弱，反應能耗低，制備周期短，反應收率高，產品純度好。

本發明提供了一種如式2所示的7,8-二氯茶堿的制備工藝，其包括以下步驟：在氯代烴溶劑中，將茶堿（式1）與氯氣進行如下所示的氯化反應即可；所述的氯化反應的反應溫度為10～40℃；

本發明中，所述的7,8-二氯茶堿的制備工藝，特別優選包括以下步驟：在氯代烴溶劑中，無水條件下，將茶堿（式1）與氯氣進行氯化反應即可；所述的氯化反應的反應溫度為10～40℃；進一步優選采用以下步驟：在氯代烴溶劑與茶堿的混合物中加入氯化亞砜除去水分，然后通入氯氣，進行氯化反應即可；所述的氯化亞砜的量根據溶劑含水量不同而不同，按照本領域中常規的氯化亞砜除水份所用的量進行即可。

本發明中，所述的氯代烴溶劑是指本領域中常規的氯代烴溶劑，本發明中特別優選二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的一種或多種，進一步優選二氯甲烷。

本發明中，所述的氯代烴溶劑與茶堿（式1）的重量比較佳的為4：1～10:1，進一步優選5:1～7:1。

本發明中，所述的茶堿（式1）與氯氣的摩爾比特別優選1:1～1:5，進一步優選1:2～1:3，最佳1:2。

本發明中，所述的茶堿（式1）和氯氣的氯化反應中通氯氣的速度特別優選0.5～2kg/h，進一步優選0.8～1.2kg/h。

本發明中，所述的茶堿（式1）和氯氣的氯化反應時氣壓特別優選0.5～2.5kpa，進一步優選1～2kpa。

本發明中，所述的茶堿（式1）和氯氣的氯化反應，反應溫度特別優選20～30℃。

本發明中，所述的茶堿（式1）和氯氣的氯化反應，反應時間可以按照本領域中常規的測試方法（如TLC或HPLC）確定，本發明特別優選5～15h，進一步優選8～10h。

本發明中，所述的制備工藝，在茶堿（式1）和氯氣的氯化反應結束后，特別優選，進行以下后處理操作步驟：反應結束后，離心，水洗，得到7,8-二氯茶堿（式2）。

本發明中，所述的制備工藝，在茶堿（式1）和氯氣的氯化反應結束后，進一步優選，進行以下后處理操作步驟：反應結束后，離心之前，加入二異丁烯除去過量的氯氣。所述的二異丁烯的量根據氯氣量不同而不同，按照本領域中常規的二異丁烯除氯氣所用的量進行即可。

本發明還提供一種如式3所示的8-氯茶堿的制備工藝，其包括以下步驟：