[發(fā)明專利]一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210394843.5
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102871980A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何達(dá);路顯鋒;張賢斌;趙文鏡;尹必喜
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/36;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;武晶晶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥劑型，具體地說涉及一種用于治療消化道疾病，優(yōu)選用于消化道潰瘍的S-泮托拉唑及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物為活性成分的腸溶片及其制備方法。

背景技術(shù)

取代的2-(2-吡啶甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃質(zhì)子泵抑制劑，這些苯并咪唑衍生物包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑等。它們具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗?jié)儎缬糜谙詽?胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療。其中，泮托拉唑在弱酸性的環(huán)境下，比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對胃壁細(xì)胞的選擇性高；其抗?jié)冏饔门c奧美拉唑相似，但與其他藥物的相互作用少于奧美拉唑和蘭索拉唑。

泮托拉唑(pantoparazole)化學(xué)名為5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式為：

泮托拉唑是亞砜的手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心。因此，泮托拉唑是兩種單一對映體R和S型對映體的外消旋混合物，其鹽亦具有相應(yīng)的構(gòu)型。美國專利US5888535中描述S-泮托拉唑或其鹽的具有比外消旋體泮托拉唑鈉和R型異構(gòu)體更強的抑制胃酸分泌的作用。

目前S-泮托拉唑或其鹽國內(nèi)尚未有其制劑上市。與消旋體泮托拉唑相比，S-泮托拉唑或其鹽制成的制劑不但可以使劑量減半，而且有更高的藥效。由于S-泮托拉唑或其鹽在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，會導(dǎo)致雜質(zhì)增加，故不適合開發(fā)成口服常釋制劑；同時，若開發(fā)成注射液，S-泮托拉唑或其鹽的成鹽的牢固性差，在酸性和弱堿性條件下極易以S-泮托拉唑的形式析出，造成輸液藥效下降，更為有害的是S-泮托拉唑析出微粒進(jìn)入人體，導(dǎo)致毛細(xì)血管栓塞和肉芽腫。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明將S-泮托拉唑或其鹽制成口服腸溶制劑，具有劑量準(zhǔn)確，攜帶、運輸、服用方便，生物利用度高，成本低，工藝穩(wěn)定，適于商業(yè)化批量生產(chǎn)等優(yōu)點，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。

本發(fā)明的目的之一在于提供一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述腸溶片的制備方法。

具體地說，本發(fā)明提供了一種S-泮托拉唑或其鹽的腸溶片，所述腸溶片由下列成分組成：a)由S-泮托拉唑或其鹽、S-泮托拉唑水合物或其鹽和藥用輔料組成的片芯；b)隔離層；c)腸溶層；

a)片芯

所述的片芯是由S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物和藥用輔料組成的，其組成的重量配比為：

S-泮托拉唑或其鹽、或者S-泮托拉唑鹽水合物以S-泮托拉唑計占片芯總重的10-40％；賦形劑占片芯總重的10-80％，優(yōu)選為20-60％；崩解劑占片芯總重的2-10％；pH調(diào)節(jié)劑占片芯總重的3-10％；潤滑劑占片芯總重的2-5％；

其中，所述片芯賦形劑包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一種或幾種，優(yōu)選地，選乳糖；

所述片芯崩解劑包括但不限于預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、變性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優(yōu)選地，選微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；

所述片芯pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于醋酸鈉、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸鹽、氨基酸鹽中的一種或幾種，優(yōu)選地，為碳酸鈉，更優(yōu)選為無水碳酸鈉；

所述片芯潤滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、膠態(tài)二氧化硅中的一種或幾種，優(yōu)選地，選滑石粉和硬脂酸鎂；

b)隔離層

所述隔離層由隔離層包衣液制備而成，其中，隔離層以片芯重量計增重為1-15％，優(yōu)選為2-12％，更優(yōu)選為4-6％，其組成的重量配比為：

所述隔離層包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制備而成，其中，包衣粉占隔離層包衣液總重的5-25％，優(yōu)選為03K19229、17K690000歐巴代包衣粉的一種或幾種，更優(yōu)選為03K19229歐巴代；

水或乙醇占隔離層包衣液總重的75-95％，乙醇水溶液的體積百分比濃度為10-100％，優(yōu)選為60-95％，更優(yōu)選為75-85％；

c)腸溶衣

所述腸溶衣層是由腸溶衣液制備而成，其中，腸溶衣層以片芯重量計增重為3-20％，優(yōu)選為6-15％，更優(yōu)選為8-12％，其組成重量配比為：