[發明專利]一種神經激肽(NK-1)受體拮抗劑新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201210394457.6
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102850339A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 吳水長;馮保珍
• 申請（專利權）人: 上海博志研新藥物技術有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;A61P1/08
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，尤其涉及一種神經激肽(NK-1)受體拮抗劑阿瑞吡坦新晶型Ⅴ及其制備方法。?

背景技術

阿瑞吡坦(?aprepitant)，?化學名為5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮，結構如下所示：?

阿瑞吡坦是美國Merck&Co?公司研發的神經激肽-1(NK-1)?受體拮抗劑，2003?年經美國FDA?批準上市，商品名Emend。本品臨床用其片劑，用于預防高致吐性抗腫瘤化療藥物(?包括大劑量順鉑治療方案)?所致的急性和遲發性惡心、嘔吐，可透過血腦屏障，與腦部NK-1?受體選擇性結合發揮止吐作用，但對5-HT3、多巴胺和糖皮質激素受體基本沒有親和力。

申請號為98806703.X，授權公告號為CN1106390C的中國專利文獻公開了阿瑞吡坦晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，晶型Ⅰ粉末X射線衍射圖表明在12.0、15.3、16.6、17.0、17.6、19.4、20.0、21.9、23.6、23.8和24.8°（2θ）處有關鍵反射。晶型Ⅱ粉末X射線衍射圖表明在12.6、16.7、17.1、17.2、18.0、20.1、20.6、21.1、22.8、23.9和24.8°（2θ）處有關鍵反射。?

美國專利US20110015191公開了阿瑞吡坦晶型Ⅲ，晶型ⅢX射線衍射圖表明在6.8±0.2°,7.4±0.2°,11.9±0.2°,12.6±0.2°,17.1±0.2°,18.3±0.2°,18.7±0.2°,19.3±0.2°,19.7±0.2°,20.2±0.2°,20.6±0.2°和21.0±0.2°（2θ）處有吸收峰。?

專利WO2010092591公開了阿瑞吡坦晶型Ⅳ，晶型ⅣX射線衍射圖表明在12.41，20.14，23.69，24.03，24.89，25.43，25.82，27.70，29.39°（2θ）處有吸收峰。?

發明內容

本發明提供了一種新的阿瑞吡坦晶型Ⅴ及其制備方法。?

本發明所提供的阿瑞吡坦晶型Ⅴ，采用荷蘭PANalytical公司?X’Pert?PRO?40KV?40mA型號X射線粉末衍射儀進行分析，其粉末X射線衍射圖中在12.08°±0.2、15.31°±0.2、17.61°±0.2、20.62°±0.2和24.76°±0.2?2θ具有特征性的X衍射射線峰。?

上述阿瑞吡坦晶型Ⅴ，其X射線衍射圖中還在8.17°±0.2、13.40°±0.2、16.61°±0.2、16.99°±0.2、17.17°±0.2、18.43°±0.2、18.69°±0.2、19.44°±0.2、20.01°±0.2、21.93°±0.2、22.92°±0.2、23.57°±0.2、23.85°±0.2、25.41°±0.2、25.69°±0.2和29.25°±0.2?2θ具有X射線衍射峰。本發明所提供的阿瑞吡坦晶型Ⅴ的完整的X-射線粉末衍射圖譜如附圖1所示，X-射線粉末衍射數據如表1所示。?

表1?阿瑞吡坦晶型ⅤX-射線粉末衍射數據?

本發明所提供的阿瑞吡坦晶型Ⅴ，采用DSC?Q10P?V9.8?Build?296型號差熱分析儀，以10℃/分鐘的速率升溫，其吸收熱轉變在254.98℃。其差示掃描量熱分析(DSC)圖譜如附圖2所示。

采用PE?Spectrum?RX?I型紅外光譜儀，用KBr壓片法測定所提供的阿瑞吡坦晶型Ⅴ，其紅外吸收圖譜如附圖3所示，其在3449.86cm^-1、2978.16cm^-1、2944.08cm^-1、1704.84cm^-1、1510.15cm^-1、1280.18cm^-1、1132.54cm^-1、1060.43cm^-1和835.64cm^-1有明顯的特征峰。?

本發明還公開了一種阿瑞吡坦晶型Ⅴ的制備方法，包括如下步驟：?

（1）將阿瑞吡坦溶解在四氫呋喃和水的混合溶液中，攪拌加熱，冷卻至室溫；

（2）分離阿瑞吡坦晶型Ⅴ。

上述制備方法步驟（1）中加熱溫度為30-80℃，加熱時間為2小時。?

上述制備方法步驟（1）中所述四氫呋喃和水的體積比為1:1.5-1:8。?