[發明專利]甲砜霉素的手性催化合成方法

有效

• 申請號: 201210393086.X
• 申請日: 2012-10-17
• 公開（公告）號: CN102863361A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 彭要武;田文敬;桂耀海;葉青
• 申請（專利權）人: 湖北美天生物科技有限公司
• 主分類號: C07C317/32
• 分類號: C07C317/32;C07C315/04
• 代理公司: 武漢凌達知識產權事務所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國榮

技術領域

本發明涉及一種抗生素甲砜霉素的手性合成方法，屬于有機化工技術領域，也屬于獸藥和醫藥原料藥合成技術領域。

背景技術

甲砜霉素（Thiamphenicol）系氯霉素類廣譜抗生素，其抗菌譜與氯霉素基本相似，主要用與敏感菌所致的各種感染性疾病，都采用化學合成的方法生產，有兩個手性中心，四個異構體，其中只有一個才具有生物活性。

目前，國內外制備甲砜霉素的方法主要有三種：

1．對甲砜基苯甲醛經縮合，酯化，手性拆分，硼氫化還原，二氯乙酰化，酸化純化等制得甲砜霉素（DE2349496，US3927054），工藝路線如下：

a)?NH₂CH₂COOH，CuSO₄，NH₃.H₂O；b)?EtOH，H₂SO₄；c)?酒石酸拆分；d)?NaBH₄?or?KBH₄；e)?MeOH，?CHCl₂COOEt?or?CHCl₂COOMe，Et₃N.

2．D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯先后經過還原反應、與二氯乙腈反應生成噁唑啉、水解反應得到甲砜霉素（CN101200441A，CN101812000A），工藝路線如下：

?a)?MeOH，KBH₄；b)?CHCl₂CN，H₂SO₄?or?HAc；c)?H₂O，85?degree.

3．對甲硫基苯甲醛，通過酶催化的羥氰化反應高效選擇性的產生羥基手性，再利用該手性誘導產生第二個手性中心，通過一系列上保護，還原，脫保護，上保護的反應，最終得到了最終的產品甲砜霉素（中國專利：200510028758.7），路線如下：

a)?HCN/HNL；b)?MIP，POCl₃；c)?Dibal；d)?BnNH2；e)?NaBr，NaCN；f)?HCl，H₂O，Ethanol；g)?(im)₂CO，TEA；h)?K₂CO₃，ethanol，then?1N?HCl；i)?NaBH₄；j)?MCPBA；k)?2N?NaOH；l)?Pd/C，H₂；MeOH，CHCl₂COOEt，TEA。

前面兩種方法都需要用到D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯，而目前工業上制備這種化合物的方法仍是沿用拆分的方法，即是對甲砜基苯甲醛、甘氨酸、硫酸銅反應制備銅鹽后經酯化反應、酒石酸拆分、得到外消旋的對甲砜基苯絲氨酸乙酯。這種生產工藝會在生產過程中產生大量的硫酸銅廢水，使得廢水的處理成本很高，并且手性拆分從原子經濟上來說，浪費了50%的原料，生產操作上比較耗費時間。后一種方法用到了不對稱合成的方法雖說能避免原材料的浪費，但是多次用到了劇毒試劑（HCN，NaCN，POCl₃等），而且還用到了比較貴重的還原試劑（Dibal試劑），所合成的路線比較長，不利于工業生產的放大，而且廢液毒性非常大，后續費用太高。因此尋找更適用于工業化的生產路線也是有必要的。

發明內容

???本發明的目的是解決上述報道中的兩個問題：利用手性催化方法合成甲砜霉素的手性中心避免了使用D—對甲砜基苯絲氨酸乙酯，另外一方面用價格便宜，毒性小的化學試劑，較短工藝路線的方法，有利于工業生產。