[發(fā)明專利]甲砜霉素的手性催化合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210393086.X
• 申請(qǐng)日: 2012-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN102863361A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭要武;田文敬;桂耀海;葉青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北美天生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C317/32
• 分類號(hào): C07C317/32;C07C315/04
• 代理公司: 武漢凌達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 宋國榮

1.甲砜霉素的手性合成方法，其特征在于：（1）將三氯化鋁、3-氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液溫在-5-10?℃之間滴加苯甲硫醚，0-50?℃下反應(yīng)得到3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（2）將3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液溫在-5-10?℃之間滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后-5-40?℃下反應(yīng)得到2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮；（3）將2-溴-3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮、R₁-NH₂、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0-30?℃反應(yīng)得到1-R_1?-2-（4-(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）將1-?R₁?-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化劑trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]、叔丁醇鉀溶解在異丙醇或叔丁醇中，20-60個(gè)氫氣大氣壓的條件下0-50?℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后重結(jié)晶得到?(R)-[(R)-1-?R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；（5）將(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇與過硫酸氫鉀加入到甲醇/四氫呋喃混合溶劑中，-10-20?℃下反應(yīng)得到(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇用三氟乙酸或者對(duì)甲基苯磺酸開環(huán)成羥基，0-50?℃反應(yīng)得到(1R,?2R)-2-(R₁-氨基)?-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇；（7）(1R,?2R)-2-(R₁-氨基)?-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇經(jīng)脫保護(hù)、酰化反應(yīng)得到甲砜霉素；其中R1為芐基、二苯甲基、三苯甲基或?qū)妆交酋；?/p>

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（7）脫保護(hù)、酰化是將(1R,?2R)-2-(R₁-氨基)?-1-[4-(甲砜基)苯基]-1，3-丙二醇溶解乙醇中加入硫酸或鹽酸、5%的?Pd/C，常壓氫化、0-30?℃下反應(yīng)1-6小時(shí)得到甲砜霉素胺，甲砜霉素胺與二氯乙酸甲酯或乙酯、三乙胺在0-30?℃下、無水甲醇中反應(yīng)2-10小時(shí)得到甲砜霉素。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（6）中用酸開環(huán)成羥基是將(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇溶于二氯甲烷/甲醇/水的混合溶劑中，二氯甲烷/甲醇/水混合溶劑的體積比為：1:1.0-5.0:0.1-1.0；加入三氟乙酸或者對(duì)甲基苯磺酸，(R)-[(R)-1-R₁-氮丙啶-2-基][4-(甲砜基)苯基]甲醇與酸的摩爾比為：1:1.2-10；反應(yīng)時(shí)間是1-12小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（1）中3-氯丙酰氯、三氯化鋁、苯甲硫醚的摩爾比為：1:1.0-1.6:1.0-1.5，反應(yīng)時(shí)間1-4小時(shí)；步驟（2）中3-氯-1-（4-（甲硫基）苯基）-1-丙酮與溴的摩爾比為1:1.0-1.3，反應(yīng)時(shí)間0.5-5小時(shí)；步驟（3）中2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮與R₁-NH₂摩爾比為1:1.0-1.2，2-溴-3-氯-1-（4-甲硫基苯基）-1-丙酮與三乙胺的摩爾比為2.0-2.4，反應(yīng)時(shí)間2-6小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2）中溴的二氯甲烷或氯仿溶液濃度為0.02-0.5?mol/l。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步驟（4）中1-R₁?-2-（4-甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化劑trans-RuCl₂[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]和叔丁醇鉀的摩爾比為1:0.001-0.02:1.2-2.0，反應(yīng)時(shí)間6-24小時(shí)；重結(jié)晶依次采用體積比為1:5-12的乙酸乙酯/石油醚溶劑和體積比為1:2-8的乙酸乙酯/正己烷溶劑。