[發明專利]一種載藥混合膠束

無效

• 申請號: 201210392655.9
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN102961322A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 余波;王豐;王國營;張曉敏;孫之彬;袁媛;楊艷
• 申請（專利權）人: 杭州普施康生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/337;A61K47/36;A61P35/00
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技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物膠束，具體涉及一種含紫杉烷類難溶性抗腫瘤藥物的聚合物混合膠束凍干粉以及其制備方法。

背景技術

紫杉烷類藥物(如紫杉醇、多烯紫杉醇等)是目前臨床上最有效的抗腫瘤藥物之一，廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤的治療。紫杉醇(paclitaxel)是從短葉紅豆杉的樹皮中分離得到的一種天然抗腫瘤藥物，于1983年開始用于卵巢癌和乳腺癌的臨床研究，1992年美國FDA批準上市。多烯紫杉醇(多西他賽、docetaxel)是一種紫杉烷類化合物，它可由歐洲紅豆杉提取到的非細胞毒性前體化合物10-脫酰基漿果赤霉素II經半合成得到，1998年獲美國FDA批準上市。紫杉醇類藥物的抗腫瘤作用機制是促進微管聚合，降低微管的解聚速度，從而使微管處于非功能性狀態，達到阻止腫瘤細胞有絲分裂和增殖的目的。

盡管紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但是其水溶性較低(約1～10μg/mL)，因此臨床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分別使用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor?EL)和聚山梨醇80(吐溫80)以及助溶劑乙醇來達到溶解紫杉醇和多西紫杉醇藥物的目的。現行臨床的紫杉醇注射制劑使用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻和乙醇增溶，聚氧乙烯蓖麻油已被證明會導致嚴重的過敏反應、神經毒性、腎毒性和低血壓等。此外，聚氧乙烯蓖麻油還可在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織間擴散，降低抗腫瘤效果。即便同時應用氫化可地松，過敏反應的發生率仍達10％～30％。目前上市的多烯紫杉醇注射劑均是采用吐溫80與無水乙醇的復合溶媒制備而成，大量有機溶劑尤其是吐溫80的使用易引發病人嚴重的過敏反應，在化療前，病人往往需預先服用或注射抗過敏藥物(皮質類激素和H2受體拮抗劑)，在輸液過程中，還需連接微孔過濾器以防止藥物在稀釋過程中產生的結晶微粒進入病人血液循環系統，這些均給臨床應用帶來極大的風險和不便。

為此，基于上述原因，國內外藥劑工作者開展了廣泛深入的研究，開發了大量紫杉烷類藥物的新型制劑，包括脂質體、環糊精、聚合物納米粒、膠束、白蛋白等，其中白蛋白納米紫杉醇、紫杉醇脂質體(力撲素)等已有上市并且用于臨床。如環糊精包合物(公開號為CN1931368的專利含有環糊精紫杉醇包合物的藥物組合物及其制備方法)、脂質體(公開號為CN1931157A的專利：多烯紫杉醇脂質體及其制備方法，公開號為CN101011357的專利：一種紫杉醇脂質體制劑的制備方法)、聚合物納米粒(公開號為CN1660073A的專利：一種多烯紫杉醇納米粒及其制備方法，公開號為CN101884618A的專利：一種長循環紫杉醇納米粒及其制備方法)、乳劑(公開號為CN102105134的專利：穩定的可注射的水包油型多烯紫杉醇納米乳劑)，這些新劑型雖然從一定程度上改善了現有制劑的不足，但均存在各自的缺陷，如：環糊精本身存在極高的腎毒性；脂質體制劑包封率低、易泄漏、穩定性差；聚合物納米粒載藥量低、突釋現象明顯、有機溶劑不易除盡等；以乳劑處方及工藝制備的紫杉醇乳劑放置兩周即會析出紫杉醇沉淀。這些難以克服的缺陷阻礙了上述新型制劑的產業化發展和制劑臨床應用。

聚合物膠束是近年發展起來的難溶性藥物的重要載藥系統之一，具有核-殼狀結構，其中核為疏水性部分，殼為親水性部分。聚合物膠束可以將難溶性藥物包裹于核部分達到對難溶性藥物的增溶。與常用的增溶劑相比，由于聚合物膠束載藥系統選擇生物降解性材料為材料，其安全性較高。載藥聚合物膠束往往選擇生物降解性兩親高分子為材料，如A-B型二嵌段物共聚物。嵌段共聚物具有臨界膠束濃度(CMC)較低、載藥量較高、熱力學穩定性較好等特點，其中親水部分(殼)往往是聚乙二醇、聚維酮等，親脂部分往往是聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-賴氨酸、天冬氨酸、β-苯甲酰-L-天冬氨酸酯、γ-芐基-L-谷氨酸酯、己內酮、精胺的聚合物。聚合物膠束的親水的殼部分可以躲避網狀內皮系統RES和單核巨嗤細胞系統MPS的清除，賦予聚合物膠束的長循環性能，而小粒徑(一般小于100nm)可以增強血管滲透供應癌癥的脈管系統并導致物質更容易滯留腫瘤，即Maeda等提出的高通透性和高滯留性(enhanced?permeation?and?retention，EPR)效應，賦予聚合物膠束對腫瘤的靶向作用。