[發明專利]改進的貯庫制劑

有效

• 申請號: 201210392622.4
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN103007288A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 杰里米·C·懷特;費利克斯·塞烏維斯;約翰·W·吉布森;基思·E·布蘭哈姆;斯蒂法尼亞·斯約百克
• 申請（專利權）人: 杜雷科特公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K45/00;A61P25/18
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;安佳寧

發明背景

發明領域

本發明涉及包含非聚合、不溶于水的高粘性液體載體材料、直鏈聚合物以及一種或多種溶劑的制劑。更具體地，本發明涉及這樣的制劑及其在生物活性物質遞送中的用途。

相關領域描述

生物活性化合物的生物可降解的控釋體系領域已經進行了廣泛的研究。用于藥物遞送的生物可降解的基質是有用的，因為其無需移除藥物耗盡的裝置。

最常見的藥物遞送基質材料是聚合物。自從1966年Kulkarni等人報道了聚乳酸的合成和生物可降解性(“Polylactic?acid?for?surgicalimplants(用于手術植入的聚乳酸),”Arch.Surg.,93:839)，生物可降解的聚合物領域已經快速發展。已經報道的用作遞送裝置基質材料的其它聚合物的實例包括聚酐、諸如聚乙醇酸和丙交酯-乙交酯共聚物的聚酯、諸如聚賴氨酸的聚氨基酸、聚環氧乙烷的聚合物和共聚物、端丙烯酸基的聚環氧乙烷、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚原酸酯、聚丙烯腈、以及聚磷腈。參見例如Langer的第4,891,225號和第4,906,474號美國專利(聚酐)、Hutchinson的第4,767,628號美國專利(聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物)以及Tice等人的第4,530,840號美國專利(聚丙交酯、聚乙醇酸及共聚物)。

生物來源的可降解材料是眾所周知的，例如交聯明膠。透明質酸已經被交聯并用作生物醫學應用的可降解溶脹聚合物(Della?Valle等人的第4,957,744號美國專利；(1991)“Surface?modification?of?polymericbiomaterials?for?reduced?thrombogenicity?(凝血活性降低的聚合生物材料的表面改性),”Polym.Mater.Sci.Eng.,62:731-735)。

還已經開發了生物可降解的水凝膠用于在受控藥物遞送中用作諸如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑以及細胞懸浮液的生物活性物質的載體。已經實現了被攜帶的物質的功能屬性的短期保存以及該物質進入局部組織或體循環的控釋。參見例如Cohen的第5,149,543號美國專利。適當選擇水凝膠大分子單體能制備適用于各種外科、醫療診斷及治療應用的具有一系列滲透性、孔徑及降解速率的膜。

目前正使用或正在開發許多用作物質，尤其是生物活性化合物，的載體的分散體系。能夠將用于藥物制劑和化妝品制劑的分散體系歸入懸浮液或乳狀液。懸浮液被定義為利用懸浮劑分散于液體介質中的粒徑為幾納米至幾百微米的固體顆粒。該固體顆粒包括微球體、微膠囊以及納米球體。乳狀液被定義為一種液體在另一種液體中的懸浮液，其通過諸如表面活性劑和脂質的乳化劑的界面膜進行穩定。乳狀液制劑包括油包水乳狀液和水包油乳狀液、多重乳狀液、微乳狀液、微滴以及脂質體。微滴是由內部具有油相的球形脂質層構成的單層磷脂小泡，如授權給Haynes的第4,622,219號和第4,725,442號美國專利所定義的那樣。脂質體是通過將不溶于水的極性脂質與水溶液混合制備的磷脂小泡。將不溶的脂質混合在水中導致的不利的熵產生了含有帶入的水溶液的高度有序排列的同心閉合磷脂膜。

Dunn等人的第4,938,763號美國專利公開了通過將非反應性、不溶于水的熱塑性聚合物溶于生物相容的水溶性溶劑中以形成液體，將該液體置于體內并使該溶劑消散以產生固體植入物的就地形成植入物的方法。能通過注射器將該聚合物溶液置于體內。該植入物能呈現出其周圍空腔的形狀。在可選的實施方案中，由反應性液體低聚聚合物形成植入物，該聚合物不含有溶劑并且其通常通過添加固化催化劑在適當位置凝固以形成固體。

Tipton等人的第5,747,058號美國專利公開了用于物質控釋的組合物，其包含(i)非聚合、不溶于水、37°C下粘度至少為5,000cP、在環境或生理條件下不均勻結晶的液體載體材料(HVLCM)；以及(ii)被遞送的物質。

雖然已經評價了許多材料在物質受控遞送中的用途，仍然需要提供生物活性物質的受控遞送的低毒性制劑和方法。

發明概述