[發明專利]維拉唑酮或其鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201210392499.6
• 申請日: 2012-10-16
• 公開（公告）號: CN102875538A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 李秀平;司成桃
• 申請（專利權）人: 北京誠創思達醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及制備維拉唑酮或其鹽酸鹽的方法。

技術背景

目前，國內外已公開的幾種制備鹽酸維拉唑酮的方法，可總結為以下兩大類：

1)專利WO2006/114202、CN101163698A中還公開了以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺為中間體，制備鹽酸維拉唑酮的方法。合成路線如下：

該方法以3-（4-哌嗪丁基）吲哚-5-甲腈和5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺為中間體，在三（二亞芐基丙酮）-二鈀和三叔丁基膦催化下，進行偶聯反應，再經酸化成鹽，制備鹽酸維拉唑酮。該方法采用昂貴的金屬鈀絡合催化劑和三叔丁基膦配體，制備成本高，不適合用于鹽酸維拉唑酮的大量產業化制備。

2)專利CN1056610C、CN155568C、CN1181067C、WO2006/114202、CN101163698A及CN102267985A中是以3-（4-R丁基）吲哚-5-甲腈和1-（2-R′苯并呋喃-5-基）哌嗪為中間體，制備維拉唑酮的方法，合成路線如下：

式中的取代基R為-CH₂X（X為鹵素）、-CH₂OTs或-CHO，R′為-COOH或-CONH₂，當R′為-COOH時，縮合后進行胺化，得到維拉唑酮；當R′為-CONH₂時，縮合直接得到維拉唑酮。維拉唑酮酸化成鹽得到鹽酸維拉唑酮。

該路線中的中間體1-（2-R′苯并呋喃-5-基）哌嗪是由相應的2-?R′-5-氨基苯并呋喃與二（2-氯乙基）胺在堿作用下反應得到，該步反應收率很低，僅30%左右。

發明內容

本發明目的在于提供一種維拉唑酮或其鹽酸鹽的制備方法，以克服現有技術的缺陷。

所述維拉唑酮的制備方法，包括如下步驟：

將式(I)化合物在溶劑中，在堿性物質作用下與式(II)化合物5-氨基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺于20℃～150℃下反應5-24小時，優選8～16小時，從產物中分離提純得到式1所示的維拉唑酮；

其中式(I)化合物的化學名稱為3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁基]-5-氰基吲哚；

其中式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為0.8:1～1.2:1；

所述溶劑為DMF、甲苯、二氧六環、正丁醇、二甲苯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、乙二醇單甲醚中的一種及以上，優選為乙腈或丁酮；

所述的堿性物質為本領域常規使用的有機堿或無機堿，選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺中的一種及以上，其中優選為碳酸鉀或碳酸鈉；

反應式如下：

?

其中，式(II)化合物5-氨基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺，可參考專利CN1140171A中的方法制備。

式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟：

將式(III)化合物在溶劑中，在還原劑作用下，于-50～20℃下進行反應，反應時間1～10小時，優選1.5～4小時，分離提純得到式(I)化合物：3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁基]-5-氰基吲哚；

其中還原劑與式(III)化合物的摩爾比為2:1～1:1；

所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一種及以上。

所述還原劑為二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉。

反應式如下：

?

式(III)化合物的制備方法，包括如下步驟：

將式(IV)化合物4-（二（2-氯乙基）胺基）丁酰氯，在溶劑中，在三氯化鋁作用下，與5-氰基吲哚于-20～50℃下進行反應，反應時間0.5～10小時，優選1～3小時，分離提純得到式(III)化合物：3-[（4-二（2-氯乙基）胺基）丁酰基]-5-氰基吲哚鹽酸鹽；

其中式(IV)化合物與5-氰基吲哚的摩爾比為1.5:1～0.8:1；

其特征在于，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯乙烷中的一種及以上，優選二氯乙烷；

反應式如下：

?

式(IV)化合物的制備方法，包括如下步驟：

將式(V)化合物，在溶劑中，與鹵代試劑，于25～150℃下反應，反應時間為2～12小時，優選2～4小時，得到式(IV)化合物：4-二（2-氯乙基）胺基丁酰氯；