[發(fā)明專利]一種合成鹽酸多塞平的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210388828.X
• 申請(qǐng)日: 2012-10-15
• 公開（公告）號(hào): CN102924424A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊穎瑾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州弘森藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D313/12
• 分類號(hào): C07D313/12
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成鹽酸多塞平的方法。?

背景技術(shù)

鹽酸多塞平(Doxepin?Hydrochloride)是用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥的藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為13-45%，半衰期（t1/2）為8-12小時(shí)，表觀分布容積（Vd）9-33L/kg。主要在肝臟代謝，活性代謝產(chǎn)物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對(duì)本品的代謝和排泄能力下降。其化學(xué)名為N,N-二甲基-3-二苯并[b,e]-{惡}庚英-11(6H)亞基-1-丙胺鹽酸鹽順反異構(gòu)體混合物，CAS號(hào)：1229-29-4.鹽酸多塞平的結(jié)構(gòu)式如下：?

至今為止關(guān)于鹽酸多塞平的全合成有一些報(bào)道（如專利US20100179215，US20100179214，US20100305326）。其中涉及到第四部碳氮偶聯(lián)的反應(yīng)，大多數(shù)還是使用一些苛刻的操作條件或貴金屬試劑，如Pd、Pt、Ru、Rh等。這里不僅涉及到催化劑成本高、操作繁瑣等缺點(diǎn)外，還涉及到催化劑的循環(huán)使用及對(duì)環(huán)境的污染等問題。而這步偶聯(lián)反應(yīng)關(guān)系到整個(gè)鹽酸多塞平的合成。在這種條件下開發(fā)出綠色環(huán)保、低成本無(wú)毒、可循環(huán)使用的催化劑就顯得尤為重要。令人欣慰的是發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)Ni催化劑對(duì)于本步反應(yīng)有奇特的效果，反應(yīng)收率高，副產(chǎn)物少，關(guān)鍵催化劑價(jià)廉易得，可循環(huán)使用，因此，本發(fā)明將Ni(OAc)₂/PPh₃催化體系運(yùn)用到鹽酸多塞平的合成中。同時(shí)，對(duì)反應(yīng)路線進(jìn)行了整體的優(yōu)化和改進(jìn)，得到了一種理想的合成鹽酸多塞平的方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種能夠簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保、整體收率高的合成鹽酸多塞平的方法。?

為實(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

一種合成鹽酸多塞平的方法，包括以下步驟：?

（1）6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚進(jìn)行加成反應(yīng)得醇類化合物；?

（2）所述醇類化合物在濃鹽酸條件下消去羥基得到烯烴類化合物；?

（3）所述烯烴類化合物在反應(yīng)溶劑中與二氯亞砜反應(yīng)得到氯代物；?

（4）所述氯代物和N,N-二甲基甲胺偶聯(lián)得到多塞平；?

（5）將多塞平制成其鹽酸鹽，即得。?

其中，本發(fā)明優(yōu)選所述的步驟1為：用量比為1:1-1:1.5的6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化劑的作用下在無(wú)水乙醚中進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)回流得醇類化合物，更優(yōu)選用量比為1：1.2。?

本發(fā)明說(shuō)明書中，所述的6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮（CAS:4504-87-4）即下文所述的環(huán)酮。?

此外，步驟1中，無(wú)水乙醚作為溶劑滴加，其體積用量為6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮重量的5.5-6.3倍，，所述的催化劑為鎂粉，催化劑的投放量為6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的1.8-2.2倍，反應(yīng)時(shí)間為2-5h，溫度為35-40℃。?

本步驟中，無(wú)水乙醚的滴加速度為其用量的2%-6%每分鐘，在該滴加速度下，6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚能夠?qū)崿F(xiàn)更理想的加成反應(yīng)。?

步驟2中醇類化合物在濃鹽酸條件下保持沸騰，濃鹽酸的用量為反應(yīng)底物的2-10倍；反應(yīng)時(shí)間為5-8h。?

步驟3中反應(yīng)溶劑為苯或甲苯，烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1-1:1.5，,反應(yīng)在110-120℃下加熱回流2-4h，優(yōu)選烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1.2，反應(yīng)在115℃下加熱回流3h。?

步驟4以Ni(OAc)₂作為反應(yīng)催化劑,三苯基膦作為配體。?

本發(fā)明優(yōu)選所述的步驟4具體為：在催化劑的作用下，氯代物和N,N-二甲基甲胺在DMF于35-45℃條件下反應(yīng)4-6h，優(yōu)選在40℃條件下反應(yīng)5h，偶聯(lián)得到多塞平。?

該步驟4中，氯代物和N,N-二甲基甲胺的用量比為1:1-1:1.5，催化劑的投放量為2-8%，配體與氯代物的用量比為8:1-12:1，優(yōu)選氯代物和N,N-二甲基甲胺的用量比為1:1.1，催化劑的投放量為5%，配體與氯代物的用量比為10:1。?