[發明專利]一種合成鹽酸多塞平的方法

有效

• 申請號: 201210388828.X
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN102924424A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 楊穎瑾
• 申請（專利權）人: 蘇州弘森藥業有限公司
• 主分類號: C07D313/12
• 分類號: C07D313/12
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

1.一種合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）將6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚進行加成反應得醇類化合物；

（2）所述醇類化合物在濃鹽酸條件下消去羥基得到烯烴類化合物；

（3）所述烯烴類化合物在反應溶劑中與二氯亞砜反應得到氯代物；

（4）所述氯代物和N,N-二甲基甲胺偶聯得到多塞平；

（5）將多塞平制成其鹽酸鹽，即得。

2.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述的步驟1為：用量比為1:1-1:1.5的6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮和3-氯丙基-叔丁基醚在催化劑的作用下，在無水乙醚中進行加成反應，反應回流得醇類化合物，優選用量比為1：1.2。

3.根據權利要求2所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述步驟1中，無水乙醚作為溶劑滴加，其體積用量為6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮重量的5.5-6.3倍，其滴加速度為其用量的2%-6%每分鐘；所述的催化劑為鎂粉，催化劑的投放量為6,11-二氫二苯并[b,e]噁庚英-11-酮的1.8-2.2倍，反應時間為2-5h，溫度為35-40℃。

4.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：步驟2中醇類化合物在濃鹽酸條件下保持沸騰，濃鹽酸的用量為反應底物的2-10倍；反應時間為5-8h。

5.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述步驟3中反應溶劑為苯或甲苯，烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1-1:1.5，反應在110-120℃下加熱回流2-4h，優選烯烴類化合物與二氯亞砜的用量比為1:1.2，反應在115℃下加熱回流3h。

6.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述的步驟4以Ni(OAc)₂作為反應催化劑,三苯基膦作為配體。

7.根據權利要求1或6所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述的步驟4為：在催化劑的作用下，氯代物和N,N-二甲基甲胺在DMF于35-45℃條件下反應4-6h，優選在40℃條件下反應5h，偶聯得到多塞平。

8.根據權利要求7所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征是：所述的步驟4中氯代物和N,N-二甲基甲胺的用量比為1:1-1:1.5，催化劑的投放量為2-8%，配體與氯代物的用量比為8:1-12:1，優選氯代物和N,N-二甲基甲胺的用量比為1:1.1，催化劑的投放量為5%，配體與氯代物的用量比為10:1。

9.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述步驟5為：多塞平在濃鹽酸中，以135-145℃反應15-18h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:4-1:6，優選多塞平在濃鹽酸中，以140°C反應16h得到鹽酸多塞平，多塞平與濃鹽酸的用量比為1:5。

10.根據權利要求1所述的合成鹽酸多塞平的方法，其特征在于：所述的濃鹽酸的體積百分比濃度為35-40%，優選37%。