[發(fā)明專利]一種合成鹽酸哌侖西平的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210388731.9
• 申請(qǐng)日: 2012-10-15
• 公開（公告）號(hào): CN103044419A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊穎瑾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州弘森藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓

1.一種合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：包括以下步驟：

（1）以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，苯類溶劑為溶劑，在堿的作用下反應(yīng)得到環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮；

（2）環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮在堿的作用下，以二惡烷、二氯甲烷或者甲苯中的一種或兩種混合物做溶劑，與氯乙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)得到N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮；除去溶劑和反應(yīng)過程產(chǎn)生的季銨鹽；再以乙腈為溶劑，在堿的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)得到哌侖西平；

（3）將哌侖西平在濃鹽酸存在下加熱得到鹽酸哌侖西平。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟1中所述催化劑為醋酸鈀、三氟乙酸鈀或者氯化鈀中的一種或兩種混合物；所述含磷化合物為三苯基膦、三環(huán)己基膦、三對(duì)甲苯基膦，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,3-雙（二環(huán)己膦基）乙烷、1,3-雙（二環(huán)己膦基）丙烷、聯(lián)萘二苯膦或亞磷酸三苯酯中的一種或兩種混合物。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：所述催化劑的投放量為2-氯-3-氨基吡啶摩爾用量的1%-5%，配體的摩爾用量為催化劑摩爾用量的1.5-2.5倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟1中所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，叔丁醇鉀，或者叔丁醇鈉中的一種或者兩種混合物，堿的摩爾用量為2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟1中所述溶劑為甲苯，鄰二甲苯，對(duì)二甲苯，間二甲苯或者均三甲苯中的一種或者兩種的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟1反應(yīng)溫度為90℃-120℃，反應(yīng)時(shí)間為12-48h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟2中所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，叔丁醇鉀或者三乙胺中的一種或者兩種的混合物，所述堿的摩爾用量為環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮的1-3倍。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟2中環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮與氯乙酰氯發(fā)生酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80℃-110℃，反應(yīng)時(shí)間為12-24h；N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)得到哌侖西平的反應(yīng)溫度為55℃-85℃，反應(yīng)時(shí)間為3-8h。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：步驟3中，哌侖西平與濃鹽酸的重量比為1:1-1:1.5，反應(yīng)溫度為120℃-180℃，反應(yīng)時(shí)間為12-36小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：包括如下步驟：

（1）將2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，形成2-氯-3-氨基吡啶濃度為2.5mol/L的甲苯溶液，攪拌均勻，緩慢加入叔丁醇鉀，叔丁醇鉀的用量為2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍，叔丁醇鉀的加入速度為5%-10%用量/分鐘，攪拌均勻，當(dāng)反應(yīng)體系呈紅棕色，將相當(dāng)于2-氯-3-氨基吡啶用量1-1.2倍的鄰氨基苯甲酸甲酯以2%-6%用量/分鐘的速度滴加到反應(yīng)液中，在50℃的條件下反應(yīng)1-2小時(shí)，TLC跟蹤至2-氯-3-氨基吡啶完全轉(zhuǎn)化；反應(yīng)結(jié)束后，再加入相當(dāng)于當(dāng)前溶液體積的1.5倍甲苯稀釋反應(yīng)體系，同時(shí)加入相當(dāng)于2-氯-3-氨基吡啶1%的醋酸鈀和2%的聯(lián)萘二苯磷，升溫至110℃反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑，抽濾，使用5%的N,N-二甲基甲酰胺水溶液進(jìn)行重結(jié)晶干燥得到環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮；

（2）在環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮中加入2ml/g甲苯和相當(dāng)于環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮1-3倍量的三乙胺，在1小時(shí)內(nèi)滴加相當(dāng)于環(huán)化中間體苯并二氮雜卓酮1-2倍的氯乙酰氯；滴加結(jié)束后升溫至110℃回流5小時(shí)，回流結(jié)束后，過濾除去產(chǎn)生的氯化銨固體，收集濾液，再減壓蒸去溶劑甲苯，加入與甲苯等量的乙腈溶劑，加入1-2倍摩爾量的N-甲基哌嗪和1-2倍摩爾量的碳酸鈉，回流24小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，減壓抽濾，重結(jié)晶，干燥得到哌侖西平；

（3）在哌侖西平中加入相當(dāng)于其用量1-1.5倍量的濃鹽酸，密閉反應(yīng)釜加熱至120℃，控制體系壓力為3MPa，反應(yīng)24小時(shí)，冷卻至室溫，將反應(yīng)釜放氣至常壓，過濾并干燥得鹽酸哌侖西平。