[發明專利]一種合成鹽酸哌侖西平的方法

無效

• 申請號: 201210388731.9
• 申請日: 2012-10-15
• 公開（公告）號: CN103044419A
• 公開（公告）日: 2013-04-17
• 發明（設計）人: 楊穎瑾
• 申請（專利權）人: 蘇州弘森藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 徐蓓

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種合成鹽酸哌侖西平的方法。?

背景技術

鹽酸哌侖西平是一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對胃壁細胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，故應用一般治療劑量時，僅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗膽堿藥物對瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用（參見：B.Ilien,N.Glasser,Y.Mely.J.Biol.Chem.2009,279,36179–36183）。劑量增大則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動過速。本品不能透過血腦屏障，故不影響中樞神經系統。本品對胃液的pH影響不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量減少，從而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降（參見：S.Metlapally，N.A.McBrien.IOVS,2010,51,5438-5444）。鹽酸哌侖西平是結構式如下：?

現有技術中，合成鹽酸哌侖西平的方法有以下幾種,其中最關鍵的步驟是得到環化中間體苯并二氮雜卓酮：?

在2005年，E.M.Beccalli報道了以2-硝基苯甲酰氯與2-氯-3-氨基吡啶作為初始反應底物，首先通過酰化反應得到酰胺，再將硝基還原成氨基，最后以醋酸鈀為催化劑，叔丁醇鉀為堿，甲苯為溶劑在110℃下反應，得到環化中間體苯并二氮雜卓酮（參見E.M.Beccalli,Gianluigi,B.G.Paladinoa,C.Zonia.Tetrahedron,2005,61,61-68以及C.Tahtaoui,I.Parrot,B.Ilien.J.Med.Chem.2004,47，4300-4315）。但是該方法合成路線繁瑣，反應收率低，同時增加了成本，降低了反應效率，不利于實現工業化生產。?

另一種常見的方法是以鄰氨基苯甲酸甲酯和2-氯-3-氨基吡啶作為原料，叔丁醇鉀為堿，1,2,4-三氯苯作為溶劑，在160℃，甚至220℃的高溫條件下得到環化中間體苯并二氮雜卓酮?（參見W.W.Engel,W.G.Eberlein,G.Trummlitzt.J.Med.Chem.1989,32,1718-1724;P.J.Riss,V.Soskic,A.Schrattenholz,F.Roesch.J.Label?Compd.Radiopharm,2009,52?576–579以及專利US5324832）。該合成路線反應溫度非常高，會在工業生產中帶來很大的安全隱患和能源消耗，不利于工業化生產。?

由此可知，找到一種高效率，低能耗的催化體系實現環化中間體苯并二氮雜卓酮的合成是實現鹽酸哌侖西平工業化生產的關鍵。?

發明內容

本發明的發明目的是提供一種合成鹽酸哌侖西平的方法，以簡化操作、提高反應的選擇性和目標產物的收率。?

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：?

一種合成鹽酸哌侖西平的方法，其特征是：包括以下步驟：?

（1）以2-氯-3-氨基吡啶和鄰氨基苯甲酸甲酯為初始原料，鈀化合物為催化劑，含磷化合物為配體，甲苯為溶劑，在堿的作用下反應得到環化中間體苯并二氮雜卓酮；?

（2）環化中間體苯并二氮雜卓酮在堿的作用下，以二惡烷、二氯甲烷或者甲苯做溶劑，與氯乙酰氯發生酰化反應得到N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮；除去溶劑和反應過程產生的季銨鹽；再以乙腈為溶劑，碳酸鈉做堿，N-氯乙酰基-苯并二氮雜卓酮與N-甲基哌嗪反應得到哌侖西平；?

（3）將哌侖西平在濃鹽酸存在下加熱得到鹽酸哌侖西平。?

本發明所述的合成方法，步驟1中所述催化劑為醋酸鈀、三氟乙酸鈀或者氯化鈀中的一種或兩種混合物；所述含磷化合物為三苯基膦、三環己基膦、三對甲苯基膦，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,3-雙（二環己膦基）乙烷、1,3-雙（二環己膦基）丙烷、聯萘二苯膦或亞磷酸三苯酯中的一種或兩種混合物，所述催化劑的投放量為2-氯-3-氨基吡啶摩爾用量的1%-5%，配體的摩爾用量為催化劑摩爾用量的1.5-2.5倍。?

本發明所述的合成方法，步驟1中所述堿為碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，叔丁醇鉀，或者叔丁醇鈉中的一種或者兩種混合物，堿的摩爾用量為2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍。?

本發明所述的合成方法，所述堿的加入速度為5%-10%用量/分鐘，所述的鄰氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反應溶劑中，滴加速度為2%-6%用量/分鐘。?