[發(fā)明專(zhuān)利]一種光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210388612.3
• 申請(qǐng)日: 2012-10-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102992990A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐榮偉;康富安;王柯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 常州協(xié)豐醫(yī)藥研發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C51/06
• 分類(lèi)號(hào): C07C51/06;C07C59/01
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林;郭曉敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的光學(xué)純手性羥基羧酸的制備方法，屬于化學(xué)合成和手性拆分技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸是重要的藥物合成中間體。然而，簡(jiǎn)單而有效的制備這類(lèi)化合物的方法卻鮮有報(bào)道。?

文獻(xiàn)報(bào)道【Tetrahedron?Letters；?Vol.32；nb.23；(1991)；?P.?2605-2608】，以4-甲基-2-戊酮做原料，以丙酮酸脫羧酶為催化劑，以異丙醚為溶劑，在0度的條件下，攪拌40小時(shí)后，再以濃鹽酸水解得到產(chǎn)品，收率57%，反應(yīng)式如下：?

該方法采用生物酶直接合成手性產(chǎn)物的缺點(diǎn)在于：生物酶價(jià)格昂貴且不易得到，而且也不適合大量合成手性α-羥基烷基羧酸。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種高效、廉價(jià)的光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸的制備方法。?

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過(guò)以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：?

一種光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a、將如式?所示的化合物溶解在二氯甲烷溶劑中，然后向其中加入縮合劑、有機(jī)堿和具有紫外吸收的化合物，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到如式所示的外消旋體α-羥基烷基羧酸的衍生物；

b、將步驟（a）所述的外消旋體α-羥基烷基羧酸的衍生物經(jīng)手性柱拆分后得到如式的手性拆分化合物；

c、將步驟（b）所述的如式的手性拆分化合物加堿水解后得到如式的去衍生化化合物，

所述的式為：；所述的式為：；所述的式為：；而所述的式為：，

其中，R和R’均為烷基，且R≠R’；R”為2-氨基吡啶。

進(jìn)一步，所述的縮合劑為CDI、EDCI、BOP、PyBOP中的任一種。所述的有機(jī)堿為三乙胺、咪唑、吡啶中的任一種。而所述的具有紫外吸收的化合物則為2-氨基吡啶。?

此外，所述的手性柱中的填料為直鏈淀粉衍生物或者纖維素衍生物。?

而所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀等。?

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明工藝步驟簡(jiǎn)單、操作方便、能夠得到大量的光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸，其中，由于選用2-氨基吡啶為反應(yīng)原料，使得原料成本非常低，且引入了紫外吸收基團(tuán)，便于下一步的手性拆分組分的檢測(cè)，并且有效提高了兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)在手性柱中的分離度，也使得去衍生化簡(jiǎn)單、易行，且具有較高的收率，此外，手性柱拆分步驟有助于本發(fā)明大規(guī)模、高重現(xiàn)性和自動(dòng)化的拆分操作。?

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明一實(shí)施例步驟二中的產(chǎn)品的Chiral?HPLC?圖；?

圖2為本發(fā)明一實(shí)施例步驟三中的產(chǎn)品的Chiral?HPLC?圖；

圖3為本發(fā)明一實(shí)施例步驟四中的產(chǎn)品的SFC?圖；

圖4為本發(fā)明一實(shí)施例步驟五中的產(chǎn)品的Chiral?HPLC圖；

圖5為本發(fā)明一實(shí)施例步驟五中的產(chǎn)品的NMR圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體的介紹。?

一種光學(xué)純手性α-羥基烷基羧酸的制備方法，包括以下步驟：a、將如式?所示的化合物溶解在二氯甲烷溶劑中，然后向其中加入縮合劑、有機(jī)堿和具有紫外吸收的化合物，進(jìn)行縮合反應(yīng)得到如式所示的外消旋體α-羥基烷基羧酸的衍生物；?

b、將步驟（a）所述的外消旋體α-羥基烷基羧酸的衍生物經(jīng)手性柱拆分后得到如式的手性拆分化合物；

c、將步驟（b）所述的如式的手性拆分化合物加堿水解后得到如式的去衍生化化合物，

所述的式為：；所述的式為：；所述的式為：；而所述的式為：，

利用本發(fā)明所述的制備方法進(jìn)行了具體實(shí)驗(yàn)，其實(shí)驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果如下：

如上式所示，具體步驟為：

步驟一、將20摩爾（2千克）的4-甲基-2-戊酮加入到4升氯仿中，然后加入1摩爾（388克）的芐基三苯基氯化膦、22摩爾（2.2千克）的三甲基氰硅烷，加熱到50度的條件下攪拌24小時(shí)，冷卻到室溫，固體析出，過(guò)濾得到濾液，蒸除溶劑后得到化合物?2所述的化合物2為無(wú)色液體，共3.5?千克，收率87%。