[發明專利]一種D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201210386213.3
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN102850412A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 陳延靜;詹金明;王松葉;歐瑞
• 申請（專利權）人: 江蘇澳新生物工程有限公司
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/00
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 劉喜蓮

技術領域

本發明涉及一種鈉鹽的制備方法，具體涉及一種D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽的制備方法。

背景技術

D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽最早收載于美國藥典27版，是一種治療關節炎的藥物。關節炎已成為世界頭號致殘疾病，隨著關節炎疼痛的加劇和活動受阻，將導致暫時或永久的失去工作能力。給社會和經濟方面帶來重大損失，D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽因為活性高，易吸收，是關節軟骨和關節液的主要基質，越來越多地廣泛應用于治療關節炎疾病。

現有技術中的D-氨基葡萄糖主要有兩類，一類是D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，一類是D-氨基葡萄糖硫酸鹽。在關節炎治療效果方面，D-氨基葡萄糖鹽酸鹽效果一般，同時有較大的副作用，特別是對高血壓，心腦血管，腎病等疾病的患者更是明顯。而D-氨基葡萄糖硫酸鹽由于其分子更小，人體容易吸收，可以直接到達病灶，故在關節炎治療效果上更為明顯。由于純的D-氨基葡萄糖硫酸鹽非常容易吸濕，從而導致產物不穩定，長期放置，含量變低，且不宜于大規模工業化生產。

現有的普遍常用的制備方法，是將D-氨基葡萄糖鹽酸鹽的水溶液，經過陰離子交換樹脂脫氯，產生的游離D-氨基葡萄糖水溶液和硫酸作用形成D-氨基葡萄糖硫酸鹽，經過處理得到純D-氨基葡萄糖硫酸鹽，再添加氯化鈉，最終得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽。但上述方法存在工藝繁瑣，而且游離的D-氨基葡萄糖非常不穩定，極易產生分解的雜質。成鹽后需要升高溫度濃縮除水，導致成品顏色變深，造成產品品質下降。

《山東醫藥》2003年第二十二卷P21-22公開了硫酸氨基葡萄糖的制備方法。具體操作如下：先用無水甲醇與金屬鈉制備甲醇鈉溶液，然后在溶液中加入D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，劇烈攪拌反應完畢，產生的混懸液應快速離心，除去氯化鈉，然后在含有氨基葡萄糖的甲醇溶液中慢慢加入發煙硫酸反應，再加入丙酮，經離心得到的沉淀物用丙酮和乙醚洗滌，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖。用此種方法能得到D-氨基葡萄糖硫酸鹽，操作過程復雜，需非常仔細，而且最后得到產品可能還含有亞硫酸鈉等雜質。同時，產品具有高度的吸水性，含量易降低，制成一般的制劑都不穩定。而且其分子中只含有一個D-氨基葡萄糖分子。

?為此，意大利的羅達公司將D-氨基葡萄糖硫酸鹽做成復鹽的形式，即將D-氨基葡萄糖硫酸鹽和氯化鈉或氯化鉀做成復鹽，在正常條件下，復鹽不易吸水，最后做成穩定的制劑。但是，其同樣在一個D-氨基葡萄糖硫酸復鹽中只含有一個分子D-氨基葡萄糖。并且此類絡合物并非穩定的化合物，在受熱條件下容易分解，產品品質有所下降，產品不符合美國USP藥典標準。而且整個過程中使用了大量有毒有害的有機溶劑，使得產品中有這些有毒有害的殘留，影響人體的身心健康。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種工藝更為合理，符合清潔生產，生產流程安全可控，成品品質好，純度高的D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽的制備方法。

?本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽的制備方法，其特點是，其步驟如下:

???(1)溶解：取D-氨基葡萄糖鹽酸鹽溶于溶劑中；所述的溶劑選自水，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氫呋喃，二氧六環,二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺；

?(2)游離：將步驟(1)所得的溶液，在-40～100℃（優選-20～60℃，再優選-5～40℃，進一步優選5～30℃）下加入含鈉堿性物質或在氮氣，二氧化碳，惰性氣體中的一種或者多種保護氣體的保護下加入，保持-40～90℃（優選-20～60℃，再優選-5～40℃，進一步優選5～30℃），加入含鈉堿性物質；所述的含鈉堿性物質選自氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉，丙醇鈉，正丁醇鈉，叔丁醇鈉，叔戊醇鈉；

????(3)成鹽及絡合：將步驟(2)所得的溶液，保持-25～90℃（優選-15～60℃，再優選-5～40℃，進一步優選5～30℃），加入硫酸（對硫酸的濃度沒有特別要求，可以為任意濃度）進行成鹽，并且同時進行絡合反應，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽絡合物；

?(4)過濾與結晶：將上述步驟(3)所得的溶液，進行過濾，除去溶液中少量雜質；再對濾液進行干燥或者結晶處理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化鈉鹽固體；

其中，D-氨基葡萄糖鹽酸鹽：含鈉堿性物質：硫酸的物質的量之比為1：0.9～1.1：0.4～1.0。