[發明專利]一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯的制備工藝

無效

• 申請號: 201210383714.6
• 申請日: 2012-10-11
• 公開（公告）號: CN102898440A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 唐子安
• 申請（專利權）人: 南通康鑫藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/22
• 分類號: C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

技術領域

本發明涉及一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯的制備工藝。

背景技術

7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯是制造頭孢克肟、頭孢地尼等藥物的關鍵中間體，其合成工藝研究有利于3位乙烯基頭孢菌素藥物的研發。目前頭孢環3位形成烯鍵主要由丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法、以及Wittig反應三種方法。前兩種條件苛求，后一種條件溫和，收率高。本方法是在原有的Wittig反應基礎上，進行的進一步改進，在對環保和收率等做出了較大改善。

發明內容

本發明的主要任務在于提供一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯的制備工藝。

???為了解決以上技術問題，本發明的一種7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯的制備工藝，其特征在于：制備工藝如下：?

室溫下，依次加入7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯、溴化鈉、三苯基膦、純化水、二氯甲烷，室溫攪拌反應3h后，降溫至20℃；

依次加入二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸鈉，20℃攪拌反應6h，加入純化水萃取分層，取二氯甲烷層，控溫25℃以下減壓濃縮至干，真空度控制在-0.09～-0.1Mpa；

快速攪拌下加入甲醇，35℃攪拌1h，控溫40℃以下濃縮的1/3甲醇；

控溫40℃以下加入純化水，攪拌1h，降溫至5℃，抽濾，用甲醇洗滌，烘干得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯，反應式如下：

。

進一步的，所述7-苯乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧芐酯、溴化鈉、三苯基膦、純化水、二氯甲烷的質量比例為1-1：1-0.42：1-0.59：1-1：1-8。

進一步的，所述二甲基甲酰胺、37%甲醛溶液、甲酸鈉：1-5.67：1-1.8：1-0.42。

本發明的工藝優點：

1、用二甲基甲酰胺代替了現有報道工藝中所采用的易燃易爆且為易制毒品的丙酮。

2、用甲酸鈉代替了現有報道工藝中所用的強堿氫氧化鈉，減小了對結構的破壞性。

3、采用二次減壓蒸甲醇的方法來減少體系中二氯甲烷的殘留，提高了收率。

具體實施方式

實施例1

在25℃下，1000ml三口燒瓶中，依次加入GCLE?100g、溴化鈉42g、三苯基膦59g、純化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃攪拌反應3h，液相檢測GCLE＜5%視為反應結束，降溫至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、甲酸鈉42g，20℃攪拌反應6h，將料液轉入1200ml純化水中。攪拌、靜置、分層，取二氯甲烷層，控溫25℃以下減壓濃縮至干，快速攪拌下加入甲醇1500ml，35℃攪拌1h，控溫40℃以下濃縮甲醇500ml，控溫40℃以下加入純化水500ml，40℃攪拌1h，降溫至5℃，抽濾，用甲醇300ml洗滌，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯85g。

實施例2

25℃，1000ml三口燒瓶中，依次加入GCLE?100g、溴化鈉42g、三苯基膦59g、純化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃攪拌反應3h，液相檢測GCLE＜5%視為反應結束，降溫至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、甲酸鈉42g，20℃攪拌反應6h，將料液轉入1200ml純化水中。攪拌、靜置、分層，取二氯甲烷層，控溫25℃以下減壓濃縮至干，快速攪拌下加入甲醇1500ml，35℃攪拌1h，控溫40℃以下濃縮甲醇400ml，控溫40℃以下加入純化水500ml，40℃攪拌1h，降溫至5℃，抽濾，用甲醇300ml洗滌，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯82g。

實施例3

25℃，1000ml三口燒瓶中，依次加入GCLE?100g、溴化鈉42g、三苯基膦59g、純化水100ml、二氯甲烷600ml，25℃攪拌反應3h，液相檢測GCLE＜5%視為反應結束，降溫至20℃，依次加入二甲基甲酰胺600ml、37%甲醛溶液180g、4%氫氧化鈉溶液210ml，20℃攪拌反應6h，將料液轉入1200ml純化水中。攪拌、靜置、分層，取二氯甲烷層，控溫25℃以下減壓濃縮至干，快速攪拌下加入甲醇1500ml，35℃攪拌1h，控溫40℃以下濃縮甲醇500ml，控溫40℃以下加入純化水500ml，40℃攪拌1h，降溫至5℃，抽濾，用甲醇300ml洗滌，烘干得7_苯乙酰氨基_3_乙烯基頭孢烷酸對甲氧芐酯79g。